Меню Рубрики

Доказательная медицина о парацетамоле

Что парацетамол может сделать с вашей печенью, почему его лучше не пить беременным и почему счастливый конец для молекулы и лекарства-аутсайдера оказался под вопросом, читайте в новом материале Indicator.Ru из рубрики «Чем нас лечат».

Список ВОЗ еще не показатель

Эта статья, можно сказать, «юбилейная», так как пишется она в годовщину выхода первой статьи в рубрике «Чем нас лечат». И посвящена она будет одному из самых популярных в топе запросов «Яндекса» препарату от симптомов простуды. Он есть в каждой аптечке, он входит в состав уже рассмотренного в нашей рубрике Пенталгина. Много лет он не покидает списка важнейших препаратов по версии Всемирной организации здравоохранения и варианта этого списка для детей.

Недавно общественность всколыхнулась. РИА Новости написало о вреде парацетамола и о его недавнем запрете в США, ссылаясь на эксперта Владимира Чубарева, профессора кафедры фармакологии Первого Московского государственного медицинского университета имени И.М. Сеченова: «…в последнее время в США и ряде стран Европы парацетамол запрещен для применения из-за опасных побочных эффектов, связанных в основном с его выраженной гепатотоксичностью (токсичностью для печени — прим. Indicator.Ru) в больших дозах». Эта заметка вызвала возмущение у медицинского журналиста и просветителя Алексея Водовозова, написавшего на своей странице в Facebook, что это «не соответствует реальному положению вещей чуть более, чем целиком». Так ли опасен препарат и если да, то для кого? Разрешен ли он к применению в США и ЕС, на стандарты которых в фармакологии хотелось бы равняться? Давайте разбираться.

«Судьба ацетаминофена»

Если вы захотите почитать о парацетамоле на английском, пусть вас не смущает, что в англоязычной научной литературе, особенно написанной в США, Канаде, Японии, Венесуэле, Колумбии и Иране, его часто называют acetaminophen (ацетаминофен). Иногда его сокращенно обозначают как APAP (acetyl-para-aminophenol).

Парацетамол был открыт в 1877 году, когда химики активно искали производные анилина, необходимые для производства синтетического аналога индиго. У многих из этих веществ были опасные побочные эффекты, среди которых и метгемоглобинемия — повышение концентрации в крови метгемоглобина, то есть «неправильной» формы гемоглобина, которая не может переносить кислород. И вот в 1887 году новое вещество опробовали на пациентах (подробнее об этом можно почитать в статье журнала CNS Drug Reviews). Поначалу врачи надеялись, что он убивает паразитических червей, однако с подачи Джозефа фон Мерига парацетамол полвека прозябал на задворках фармакологии из-за ошибочного эксперимента, якобы доказывавшего, что он вызывает метгемоглобинемию.

Позже ученые, среди которых был американский биохимик Джулиус Аксельрод (получивший Нобелевскую премию по физиологии и медицине за «открытия, касающиеся гуморальных передатчиков в нервных окончаниях и механизмов их хранения, выделения и инактивации»), выяснили, что именно до ацетаминофена расщепляются в организме несколько других производных анилина, показавших свою активность против боли и лихорадки. Среди них был фенацетин, сперва снискавший всеобщую славу и почет (и даже право безрецептурной продажи). Научную статью на эту тему Аксельрод назвал несколько поэтично — «Судьба ацетанилида в человеке» (The fate of acetanilide in man). Аксельрод поучаствовал и в оправдании парацетамола по обвинению в метгемоглобинемии.

И вот в пятидесятых годах парацетамол пережил второе рождение, придя на смену препарату фенацетину, который оказался токсичным для почек. Новый лидер среди болеутоляющих производился по отдельности, его выпускали под разными марками как сам по себе (как известный в более чем 80 странах панадол, прославившийся в Китае Tylenol или как подслащенный сироп Calpol) и в комбинации с другими обезболивающими и жаропонижающими (Triagesic). В 1959 году парацетамол начали продавать без рецепта, а после истечения патента производителей возникла нескончаемая череда дженериков (более дешевых аналогов препарата от другого производителя). Продажи парацетамола взлетели по всему миру, а в 1980-х он опередил даже аспирин, так как не усиливал внутренние кровотечения. Впечатлиться многочисленностью дженериков и препаратов с добавлением парацетамола можно в списке на Drugs.com.

Аутсайдеры, которые нашли друг друга

О механизме действия парацетамола ходят споры. Он явно не относится к типичным нестероидным противовоспалительным препаратам (сокращенно НПВП), которые подавляют работу ферментов под названием циклооксигеназы. Эти циклооксигеназы не взаимодействуют с парацетамолом так, как с ибупрофеном (Нурофеном), который блокирует работу всех трех их типов.

Парацетамол связывается лишь с одним из этих типов — циклооксигеназой-3. Казалось бы, вот он, ответ, почему препарат неэффективен как противовоспалительное вещество, хотя помогает бороться с жаром и болью. Но эта циклооксигеназа, открытая на заре двухтысячных, такой же гадкий утенок среди своих «сестер», как парацетамол — среди НПВП. Дело в том, что в тканях человека ее так и не нашли. Правда, сделать это непросто: она синтезируется с того же гена, что и первая циклооксигеназа, только в процессе синтеза белка из этого гена вырезаются разные кусочки. Так и появляется различие. Однако, как пишут в своих статьях открывшие ее ученые, если существование циклооксигеназы-3 у людей подтвердится, то это могло бы лучше объяснить формирование воспаления.

Возможно также, что парацетамол связывается с «нормальными» циклооксигеназами, просто не в том участке молекулы, с которым взаимодействуют обычные НПВП. При этом, согласно обзору в Pharmacological Research, известно, что парацетамол не делает: не подавляет работу циклооксигеназ вне центральной нервной системы. В том же обзоре предложены другие варианты разрешения загадки препарата. Например, что парацетамол лишает циклооксигеназы присоединенного кислорода, что помогает им начать свою работу. Другой вариант: его производное в организме, AM404, влияет на каннабиноидную систему, которая обеспечивает общение между клетками нервной системы.

В списках (не) значился

Несмотря на не совсем понятный механизм действия, послужной список парацетамола обширен: это и десятки тысяч статей в PubMed, и 57 Кохрейновских обзоров. Согласно этим обзорам, он помогает как обезболивающее при целом ряде состояний и заболеваний. При артритах боль уменьшается не сильно, но достоверно, а от боли после операций одна доза парацетамола помогает, согласно обзору 2008 года, половине пациентов на четыре часа. Спасает лекарство и от головной боли (об этом читайте в обзоре 2013 года), хотя от так называемой «головной боли напряжения» – плохо (здесь поможет обзор 2016 года).

источник

К.м.н. О.Л. Розенсон
Смоленская государственная медицинская академия

Парацетамол (ацетаминофен) — один из наиболее популярных препаратов из группы нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) для симптоматической терапии ОРВИ и гриппа. До недавнего времени парацетамол считался безопасным лекарственным препаратом, отличающимся малым количеством и редкой частотой развития нежелательных реакций.

В последние годы появились данные о гепатотоксическом действии парацетамола при его умеренной передозировке, при назначении парацетамола в высоких терапевтических дозах и одновременном приеме индукторов микросомальной ферментной системы печени Р-450 (антигистаминные препараты, глюкокортикоиды, фенобарбитал, этакриновая кислота), а также у алкоголиков [1]. Даже при приеме в терапевтических дозах (2,5-4 г/сутки) парацетамол может вызвать серьезное поражение печени у алкоголиков, а также у лиц, систематически употребляющих алкоголь (для мужчин — ежедневный прием свыше 700 мл пива или 200 мл вина, для женщин — дозы в 2 раза меньше), особенно, если прием парацетамола произошел через короткий промежуток времени после употребления алкоголя [2]. При длительном приеме парацетамола более 1 таблетки в день (1000 и более таблеток за жизнь) вдвое увеличивается риск развития тяжелой анальгетической нефропатии, приводящей к терминальной почечной недостаточности [3].

После несчастного случая отравления парацетамолом в Ирландии были введены новые правила его продажи. Отпуск препарата производится по рецепту в случае назначения более 50 таблеток, аптекам разрешена безрецептурная продажа упаковки, содержащей не более 24 таблеток парацетамола, другие учреждения могут продавать не более 12 таблеток по 500 мг парацетамола или эквивалентные дозы в комбинированных препаратах, применяемых при простудных заболеваниях. Все парацетамол-содержащие препараты, продаваемые в Ирландии, должны содержать следующую маркировку: “Содержит парацетамол”, а также предупреждения — “Не принимайте другие парацетамол-содержащие препараты”, “В случае передозировки немедленно обратитесь за медицинской помощью, даже если Вы будете себя чувствовать нормально, ввиду высокого риска необратимого поражения печени. Прочтите внимательно инструкцию по применению” [4]. Менее строгие правила продажи парацетамола введены в Великобритании, где рецепт необходим лишь при покупке более 100 таблеток [5].

В России парацетамол до конца 1998 года был разрешен в качестве безрецептурного препарата в суточной дозе 2 г, в то время как во многих странах Европы и США парацетамол применялся, как безрецептурный препарат в суточной дозе для взрослых 4 г [6]. В сентябре 1998 г. в Москве состоялся международный симпозиум “Эффективность и безопасность парацетамола”, в ходе которого было решено обратиться в Фармакологический государственный комитет (ФГК) с целью рассмотреть вопрос об изменении безрецептурной суточной дозы парацетамола в сторону ее увеличения до 4 г. Специализированные комиссии ФГК по токсикологии, гастроэнтерологии и педиатрии рассмотрели вопрос об использовании парацетамола как безрецептурного препарата. На основании заключений работы комиссий ФГК рекомендовал внести в инструкции на парацетамол-содержащие препараты следующие дополнения:

а) Максимальные дозы парацетамола для безрецептурного отпуска у детей — 10-15 мг/кг каждые 8 часов, прием в качестве жаропонижающего средства не более 3 дней, в качестве анальгетика — не более 5 дней;

б) Максимальная суточная доза парацетамола для безрецептурного отпуска у взрослых 4 г;

в) Все известные противопоказания и предостережения для приема парацетамола;

г) “Лицам, злоупотребляющим алкоголем, перед приемом препарата необходимо посоветоваться с врачом. Парацетамол может оказать повреждающее действие на печень” [7].

Следует иметь в виду, что парацетамол содержится не только в одноименных препаратах или торговых аналогах, но и входит в состав комбинированных препаратов. Поэтому всегда необходимо учитывать дозу парацетамола при назначении комбинированных парацетамол-содержащих препаратов, чтобы избежать передозировки.

Ниже приведены результаты сравнительного анализа количественного содержания парацетамола в комбинированных препаратах, зарегистрированных в Российской Федерации и применяемых при простудных заболеваниях. Анализ показал отсутствие превышения рекомендуемых максимальных суточных доз (4 г) парацетамола (см. таблицу).

1. Medical Letter 1996; 38: 55.

2. Lieber C.S. Medical disorders of alcoholism. N Engl J Med 1995; 333: 1058-65.

3. Perneger T.V., Whelton P.K., Klag M.J. Risk of kidney failure associated with the use of acetominophen, aspirin, and nonsteroidal antiinflammatory drugs. N Engl J Med 1994; 331: 1675-1712.

5. WHO Pharmaceuticals Newsletter 1997; 11&12: 5.

6. Фисенко В.П. Парацетамол: проблемы эффективности и безопасности. Ведомости Фармакологического комитета 1998; 4: 3-4.

Опубликовано с разрешения администрации Русского Медицинского Журнала.

источник

Медицинский сайт для студентов, интернов и практикующих врачей педиатров из России, Украины! Шпаргалки, статьи, лекции по педиатрии, конспекты, книги по медицине!

По материалам научного медицинского журнала «ACADEMIC EMERGENCY MEDICINE 2011; 18:360–366 ©». Издается на английском языке.

Рандомизированное исследование применения парацетамола перорально по сравнению с внутривенным введением препарата для лечения гипертермии.

Цель исследования: оценить эффективность действия парацетамола при внутривенном введении по сравнению с пероральным применением у пациентов с невозможностью применения препарата перорально.

Результаты исследования:

В исследовании принимали участие 105 добровольцев (здоровые мужчины среднего возраста). Доля пациентов принимавших парацетамол перорально составила 51 человек , внутривенно – 54 человека . По истечении 2 часов после приема препарата у 24 пациентов появилась рвота (перорально – 15 чел., внутривенно – 9 чел.), и они были исключены из эксперимента. Исключение части испытуемых из эксперимента не нарушило достоверности полученных результатов.

При оценке результатов при внутривенном применении (ВВП) парацетамола было проведено троекратное измерение температуры у испытуемых : через 30 мин., 60 мин., и 120 мин. Максимальная средняя температура понижения за каждый период составила 0,3 °C, что несколько быстрее от полученных результатов снижения температуры при пероральном применении (на 0,1). Препарат хорошо переносился.

Выводы: разовая доза парацетамола внутривенно является безопасным и эффективным в снижении температуры, как и пероральный парацетамол . Целесообразно применять парацетамол внутривенно в тех случаях, когда пероральный прием невозможен, либо требуется более быстрое наступление жаропонижающего эффекта.

Парацетамол является синтетическим ненаркотическим анальгетиком центрального действия, который получил свое признание в медицинской практике в связи с его эффективностью и оптимальным соотношением риск / польза. В рекомендуемых дозах, парацетамол считается безопасным для младенцев , детей и взрослых. Хотя точное место и механизм действия парацетамола четко не определены, его эффективность, как жаропонижающего средства обуславливают с его влиянием на центр тепловой регуляции в гипоталамусе.

Во всем мире парацетамол в настоящее время является наиболее широко используемым болеутоляющим и жаропонижающим средством . Пероральный парацетамол был первоначально одобрен, как лекарственное средство в США в 1951 году и был первым на рынке лекарственных товаров в Соединенных Штатах в 1953 году. Парацетамол (ацетаминофен) был известен как эффективное обезболивающее и жаропонижающее. Парацетамол для внутривенного применения, предназначен для кратковременного лечения острой боли и лихорадки в 80 странах за пределами США и впервые был одобрен в Европе в 2001 году. Целью данного исследования было оценить безопасность и динамику наступления жаропонижающего эффекта внутривенного по сравнению с пероральным парацетамолом для лечения гипертермического синдрома.

Протокол исследования:

Исследование было проведено в центре клинических исследований в США, Нью-Орлеан, Университет Теннесси медицинский центр, с августа 2007 по октябрь 2007 года. Здоровые мужчины в возрасте от 18 до 75 были набраны из текущей базы данных исследовательского института по исследованиям добровольцев и через мультимедийные рекламные объявления. Добровольцам были выплачены стипендии за участие. После подписания информированного согласия, волонтеры имеют право на обследование. Субъекты должны были иметь индекс массы тела между 19 и 45. Субъекты должны были воздерживаться от курения сигарет или другой никотин содержащей продукции с момента поступления в клинику и до завершения исследования.

Испытуемые были исключены, если они:

  • лечились другими препаратами, которые имели жаропонижающее действие в течение 2 дней до исследования;
  • имели аллергию или противопоказания к применению парацетамола;
  • имели явную или скрытую алкогольную или наркотическую зависимость;
  • в анамнезе жизни имелись полипы носа, отек Квинке, или бронхоспазмы;
  • острое инфекционное заболевание или любое другое заболевание сопровождающееся подъемом температуры тела;
  • имели нарушение функции печени, острые заболевания печени, или лабораторные изменения функции печени.

Женщины были исключены из участия в исследовании в связи с известным эмбриотоксическим действием эндотоксина.

По материалам научного медицинского журнала «ACADEMIC EMERGENCY MEDICINE 2011; 18:360–366 ©». Издается на английском языке.

источник

Российский государственный медицинский университет, Москва

Представлены современные сведения о парацетамолсодержащих препаратах. Описаны химические свойства и фармакокинетика парацетамола, механизм его действия. Подробно освещены болеутоляющие и жаропонижающие эффекты. Рассматриваются критерии назначения парацетамола при повышениях температуры тела. Указывается на иммунотропную активность препарата. Приводятся сведения о сравнительной активности парацетамола с другими нестероидными противовоспалительными средствами. Подробно рассматриваются клинические аспекты применения парацетамола и его безопасности.

У детей нередки заболевания, проявляющиеся болевым синдромом и повышением температуры тела, что подчас требует принятия неотложных мер по их коррекции. Дети по сравнению со взрослыми значительно хуже переносят боли различного происхождения: головную, суставную, мышечную, зубную и др. Частое сочетание болей с лихорадкой, либо наоборот, обусловливает назначение анальгетиков — антипиретиков, объединенных в группу нестероидных противовоспалительных средств и получивших свое обозначение в силу того, что при длительном их применении, в отличие от стероидов, не развивается привыкания. Многие из них относятся к ОТС-препаратам (over the counter: дословный перевод — через прилавок, т.е. свободно продаваемые препараты, без рецепта врача), используются родителями самостоятельно, поскольку в каждой домашней аптечке среди различных лекарственных средств имеются ацетилсалициловая кислота, анальгин и др.

Читайте также:  Рекомендуемая суточная доза парацетамола

Однако эти препараты не лишены побочных или нежелательных эффектов. Анальгин и амидопирин способны угнетать кроветворение (гранулоцитопения и агранулоцитоз), обусловливать кожные высыпания и даже анафилактический шок. Ацетилсалициловая кислота вызывает поражение пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки, вплоть до эрозивно-язвенных изменений слизистой оболочки, что приводит к желудочно-кишечным кровотечениям. Помимо ульцерогенного действия ацетилсалициловая кислота может быть причиной развития аспириновой бронхиальной астмы, синдрома Рея, усиливать кровоточивость у лиц с геморрагическими диатезами. Этих и многих других нежелательных эффектов, свойственных препаратам данной группы, лишен парацетамол, болеутоляющее и жаропонижающее действие которого было установлено Мерингом в 1893 г. Примечательно, что эти свойства у аспирина были обнаружены в 1899 г. По ряду обстоятельств, в том числе технологических, парацетамол стал применяться с 50-х годов, сначала в Америке, а затем в Европе.

В настоящее время парацетамол применяется в различных лекарственных формах: капсулах (панадеин), быстрорастворимых в воде таблетках (солпадеин), суспензиях (панадол), свечах. Три последние лекарственные формы наиболее предпочтительны в детском возрасте.

Химические свойства и фармакокинетика парацетамола

Парацетамол является производным анилина. В Британской фармакопее он обозначается как 4-ацетамидофенол, в США — ацетаминофен. Он хорошо растворяется в воде (в 70 частях), этиловом спирте (в 7), ацетоне (в 13), глицерине (в 40), хлороформе (в 50), метиловом спирте (в 10). Насыщенный водный раствор парацетамола имеет рН

6. Он отличается устойчивостью, так как период полуразрушения составляет более 20 лет. Однако стабильность водного раствора снижается в кислой и щелочной средах, где парацетамол постепенно разрушается до уксусной кислоты и п-аминофенола.

Препарат хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, при этом максимальная концентрация в плазме крови определяется в течение 30-90 мин. Всасывание препарата происходит преимущественно в тонкой кишке. Скорость всасывания парацетамола может существенно замедляться при одновременном приеме антацидных препаратов, активированного угля, холестирамина, а также препаратов, содержащих петидин, пропантелин и др. Несмотря на то, что парацетамол быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта в неизмененном виде, пероральный прием лекарства не обеспечивает его полного поступления в систему кровообращения, так как часть препарата теряется на первом этапе метаболизма. В еще большей мере снижается усвояемость парацетамола при применении ректальных свечей — до 70-90% от уровня, наблюдаемого при пероральном введении. Тем не менее в качестве жаропонижающего средства парацетамоловые свечи могут быть столь же эффективными, как и препарат, принимаемый внутрь. Это следует учитывать, когда прием парацетамола через рот ребенка затруднен либо невозможен. Водорастворимые смеси парацетамола всасываются лучше, чем твердые формы. Средний уровень препарата в плазме через 20 мин после приема водорастворимого парацетамола более чем вдвое превышает таковой после приема обычных таблеток. Это обстоятельство важно в педиатрии, так как использование жидких форм препарата обусловливает быстрый лечебный эффект у больных, а с другой стороны — дети, особенно младшего возраста, охотнее принимают лекарство в жидком виде.

В организме человека соотношение между уровнем парацетамола в цельной крови и плазме близко к 1. В слюне препарат выявляется в концентрациях, коррелирующих с содержанием парацетамола в плазме. Подобный факт интересен тем, что у детей становится возможным использование неинвазивного метода определения препарата в слюне, особенно в случае его передозировки.

Экспериментально установлена более высокая способность парацетамола по сравнению с аспирином проникать в мозговую ткань, где он равномерно распределяется. Исключение составляет гипофиз, в котором содержание препарата в 2-3 раза выше, чем в других структурах мозга. В то же время парацетамол быстрее выводится из мозговой ткани, чем салицилаты; это согласуется с клиническими данными о менее продолжительном жаропонижающем действии препарата по сравнению с аспирином. В случаях кормления ребенка грудью матери, получающей парацетамол, содержание последнего в молоке не превышает 1%.

После назначения парацетамола в дозе 10-15 мг/кг лечебный эффект, наступающий обычно через 30 мин, длится в течение 2-4 ч. Полупериод его выведения из организма составляет 2-4 ч. Элиминация в основном происходит путем биотрансформации в печени — до 90-95% от принятой дозы. Имеются качественные изменения метаболизма парацетамола в зависимости от возраста ребенка (рис. 1.). У новорожденных преобладает образование парных эфиров с серной кислотой (сульфатов), у старших детей (после 12 лет) и взрослых — с глюкуроновой кислотой (глюкуронидов). Образовавшиеся метаболиты и сам парацетамол у новорожденных выводятся почками медленнее (3,5 0,85 ч), чем у взрослых (1,9 2,2 ч). Повторное и неконтролируемое введение препарата новорожденному может привести к кумуляции его в организме.

Рис. 1. Метаболизм парацетамола.

Задержка выведения парацетамола и его метаболитов наблюдается при нарушении почечной функции и у больных с хроническими заболеваниями печени. Показано, что такие лекарственные средства, как пробенецид, изониазид, циметидин, ранитидин, пропранолол, увеличивают период полувыведения и снижают клиренс парацетамола.

Механизм действия парацетамола

Парацетамол, успешно применяющийся в клинической практике на протяжении многих десятилетий, в том числе в педиатрии, зарекомендовал себя как эффективное жаропонижающее и болеутоляющее лекарственное средство. Противовоспалительный эффект практически не выражен, хотя полностью он не отрицается. Работы последних лет указывают на иммунотропную активность парацетамола.

Жаропонижающий эффект парацетамола, как и других нестероидных противовоспалительных средств, заключается в снижении лихорадочной, но не нормальной температуры тела. В этом их основное отличие от гипотермических (аминазин, галоперидол, дроперидол и др.) средств, снижающих и лихорадочную, и нормальную температуру тела [1].

В развитии лихорадки значение придается многочисленным факторам. Их условно разделяют на экзогенные (бактериальные, вирусные, грибковые, химические и пр.) и эндогенные (продукты альтерации тканей, гематомы) пирогены. Под их влиянием активизируются гранулоциты, моноциты, макрофаги, из которых выделяется интерлейкин. Последний непосредственно влияет на центры терморегуляции, расположенные в гипоталамусе, среднем мозге, верхних отделах спинного мозга. Допускается ведущая роль простагландинов группы Е (ПГЕ), являющихся посредниками в действии интерлейкина 1 на нейроны центров терморегуляции. ПГЕ1 активизируют аденилатциклазу этих нейронов, что приводит к увеличению в них уровня цАМФ. Это в свою очередь изменяет транспорт ионов Са и Na из цереброспинальной жидкости в клетки (рис. 2).

Рис. 2. Схема лихорадочной реакции.

Парацетамол дает центральный жаропонижающий эффект, обусловленный способностью препарата блокировать действие простагландинсинтетазы и, следовательно, препятствовать синтезу простагландинов. Это устраняет их воздействие на центры терморегуляции, что приводит к снижению температуры тела.

Критерии назначения парацетамола при повышении температуры тела. Единых подходов к применению парацетамола и других антипиретиков при лихорадке нет. Нецелесообразно использование жаропонижающих при субфебрилитете (37-37,9њС). При умеренном типе лихорадки (38-39њС) также не рекомендуется назначение парацетамола и ему аналогичных препаратов, так как лихорадочная реакция является одним из механизмов защиты организма от инфекции. При гипертермии усиливается мобилизация лейкоцитов (нейтрофилов) из мест депонирования, возрастает их бактерицидность, повышается фагоцитоз. Стимулируется специфический иммунный ответ организма в виде образования интерферона — эндогенного противовирусного вещества.

Однако у некоторых детей даже при умеренной лихорадочной реакции может изменяться общее состояние, что требует назначения антипиретиков. В первую очередь это относится к больным с аритмиями и врожденными пороками сердца, энцефалопатией, эпилепсией, склонностью к судорогам, некоторыми наследственными заболеваниями (муковисцидоз) и др. Назначение парацетамола у таких детей оправдано и при температуре тела 38њС, поскольку вследствие быстро развивающейся гипоксии мозга возможны его отек и судороги.

Не вызывает сомнения использование парацетамола и других антипиретиков при высоком типе лихорадки (40-40,9њС) и особенно гиперпирексии (выше 41њС).

Болеутоляющий эффект парацетамола имеет центральный характер. В пользу такой точки зрения свидетельствуют данные о способности парацетамола проникать через гематоэнцефалический барьер. Предполагают антипростагландиновый эффект препарата, особенно в отношении ПГС4, являющегося важным фактором в возникновении боли. Кроме того, болеутоляющий эффект парацетамола, вероятно, связан с периферическим блокированием импульсов на брадикининчувствительных хеморецепторах, ответственных за возникновение боли. Вследствие острого воспаления происходит резкое нарушение микроциркуляции прежде всего капиллярного кровообращения. Это приводит к изменению чувствительности рецепторов, располагающихся по ходу кровеносных сосудов.

Противовоспалительный эффект парацетамола дискутируется в литературе. Клинические наблюдения между тем свидетельствуют о положительном действии препарата в случае острой, в том числе посттравматической воспалительной реакции. При лечении хронических воспалительных состояний парацетамол, напротив, практически неэффективен. Подобное различие, возможно, зависит от особенностей патогенеза острого и хронического воспаления.

Иммунотропная активность. По механизму действия, связанному с угнетением продукции простагландинов, парацетамол (панадол) близок к нестероидным противовоспалительным средствам, у многих из которых выявлены иммунотропные эффекты, сходные с эффектами кортикостероидов. Установлена способность отдельных препаратов этой группы индуцировать транскрипцию белков теплового шока, защищающих клетки от цитотоксического действия. Экспериментально доказаны такие иммуномодулирующие эффекты панадола, как усиление продукции фактора некроза опухоли, пролиферации Т-лимфоцитов при ингибирующем влиянии на пролиферацию В-лимфоцитов, повышение активности ЕК — естественных киллеров [2]. Считается, что продукция фактора некроза опухоли, являющегося важнейшим цитокином, может быть показателем активации других защитных клеток, в частности моноцитов. Среди клеток, реализующих неспецифическую защиту от инфекции, важное место занимают естественные киллеры, активность которых возрастает под влиянием панадола.

Эти экспериментальные данные представляют несомненный интерес, поскольку панадол в качестве жаропонижающего препарата и анальгетика применяется, как правило, в первые дни инфекционного заболевания, когда основная нагрузка падает на факторы неспецифической защиты.

Следует согласиться с мнением о возможности более раннего назначения парацетамолсодержащих препаратов (панадол) при лечении инфекционных заболеваний, в том числе у так называемых часто болеющих детей.

Сравнительная активность парацетамола с некоторыми нестероидными противовоспалительными средствами Сравнение действия парацетамола с действием других нестероидных препаратов выявляет его особенности как жаропонижающего и болеутоляющего средства.

По интенсивности жаропонижающего действия у детей препараты, наиболее часто используемые в клинической практике, располагаются следующим образом: индометацин > анальгин = амидопирин > мефенамовая кислота > парацетамол = ацетилсалициловая кислота [1].

Наиболее сильное анальгетическое действие оказывают индометацин, ибупрофен, диклофенак (вольтарен). Несколько более слабую, но тем не менее достаточно выраженную активность имеют анальгин, амидопирин, парацетамол.

Парацетамол как антипиретик и анальгетик не занимает лидирующего места. Однако принципиальная особенность парацетамола заключается в его влиянии на биохимические процессы, в частности на метаболизм арахидоновой кислоты — одной из важнейших ненасыщенных кислот, являющейся источником для биосинтеза в организме простагландинов (рис. 3).

Рис. 3. Пути метаболизма арахидоновой кислоты.

5-ГПЭТЕ — гидропероксиэйкозатетраеновая кислота; ГЭТЕ — гидрооксиэйкозотетраеновая кислота; ЛТ — лейкотриены

Различные препараты данной группы характеризуются неодинаковым ингибированием циклооксигеназы, под воздействием которой образуются простагландины, играющие важную роль в патофизиологических процессах, в том числе выполняющие протективные функции. Если интенсивность ингибирования циклооксигеназы ацетилсалициловой кислоты принять за 1, то активность фенилбутазона (бутадиона) будет равна 5, мефенамовой кислоты — 52, индометацина — 217.

Угнетая циклооксигеназу, нестероидные средства, с другой стороны, стимулируют активность липооксигеназы, следствием чего является повышенное образование лейкотриенов и прочих медленно реагирующих субстанций анафилаксии. Именно с салицилатами и другими нестероидными противовоспалительными средствами связывают патогенез так называемой аспириновой бронхиальной астмы.

Установлена связь между употреблением аспирина, индометацина, бутадиона и ульцерогенезом. У лиц, принимающих эти препараты, высок риск желудочно-кишечных кровотечений. В отличие от этих препаратов парацетамол не оказывает существенного влияния на простаноидный синтез в слизистой оболочке желудка.

Клинические аспекты применения парацетамола

Парацетамол как жаропонижающее и болеутоляющее средство хорошо зарекомендовал себя как в клинических, так и в амбулаторных условиях. Многочисленными исследованиями установлено, что препарат имеет такую же эффективность как ацетилсалициловая кислота, а в ряде случаев и превосходит ее.

У человека жаропонижающее действие парацетамола отмечалось с самого начала его лечебного применения в 1893 г. Более чем 40-летнее широкое использование препарата подтвердило не только его хорошую эффективность, переносимость, но и отсутствие значительных осложнений. Именно это обстоятельство способствовало его популярности и обусловило продажу без рецепта. В последнее время наблюдается более широкое применение парацетамола для купирования лихорадки у детей, в частности при острых респираторных заболеваниях. Это является отражением обеспокоенности в связи с установлением четкой связи между приемом ацетилсалициловой кислоты и других салицилатов детьми, болеющими гриппом, парагриппом, ветряной оспой, и развитием у них синдрома Рея.

Клиническое сравнение парацетамола и аспирина как жаропонижающих средств выявило их различия. Парацетамол начинал действовать быстрее по времени, но продолжительность его действия была несколько короче, чем ацетилсалициловой кислоты.

Парацетамол является профилактическим средством для купирования лихорадочной реакции в ответ на проводимые прививки, в частности при введении детям комбинированной вакцины против дифтерии, коклюша, столбняка. Необходимость широкой иммунизации среди детского населения, подростков и особенно взрослых обусловливается современной эпидемиологической обстановкой. Приходится учитывать тот факт, что иммунопрофилактике подвергаются дети, которым прививки не проводились по медицинским показаниям ввиду энцефалопатии, хронических и аллергических заболеваний и др. Такие больные обычно легко и быстро реагируют на прививки, прежде всего развитием лихорадки.

Хотя парацетамол, назначаемый в дозе 10-15 мг/кг через каждые 4 ч, существенно не влияет на течение острого респираторного заболевания, жаропонижающий его эффект является важным, так как это в целом улучшает общее состояние больных детей.

Имеются особенности болеутоляющего эффекта парацетамола. Препарат хорошо купирует боли умеренной интенсивности, например, головную, при невралгии и т.п. Однако парацетамол не оказывает облегчающего воздействия на интенсивную боль или боль висцерального происхождения, связанную со спазмом гладких мышц. В отличие от фенацетина, парацетамол не оказывает седативного воздействия.

Как известно, болеутоляющие средства являются препаратами выбора для снятия послеоперационных болей. Среди них парацетамол занимает одно из ведущих мест. Он эффективен у детей после тонзилэктомии, хирургического стоматологического вмешательства, особенно при сочетании боли и отека. Максимальный эффект наступает обычно через 2 ч, а само болеутоляющее действие препарата сохраняется в течение 1-3 ч. Парацетамол является перспективным лекарственным средством в случае детского травматизма: спортивного, уличного, бытового и пр.

Сравнительный анализ эффективности парацетамола с такими рецептурными препаратами как ибупрофен, напроксен, метилпреднизолон и рядом других, свидетельствует о том, что препарат не уступает этим общепризнанным анальгетикам.

Использование многих лекарственных средств лимитируется их влиянием на организм человека, в том числе свертывающую систему крови. Имеются данные, что в качестве болеутоляющего средства для больных, проходящих курс антикоагулянтной терапии, парацетамол является более предпочтительным в сравнении с ацетилсалициловой кислотой. Препарат практически не влияет на время кровотечения и агрегацию тромбоцитов как у здоровых, так и у больных гемофилией. Последнее важно, так как определяет выбор анальгетика для купирования болей у детей с гемофилической артропатией.

В эксперименте установлено, что парацетамол в 4 раза активнее ацетилсалициловой кислоты и в 1,7 раза активнее салициламида стимулирует выведение глюкуронидов с мочой. У здоровых после приема парацетамола концентрация глюкуронидов в моче повышается от 2 до 5 раз. Учитывая, что высокое содержание глюкуронидов в моче способно воспрепятствовать образованию фосфатных камней в почках, парацетамолсодержащие препараты могут быть перспективными у детей с дисметаболической нефропатией.

Использование в качестве болеутоляющих и жаропонижающих средств нестероидных препаратов у больных бронхиальной астмой всегда проблематично. Давно известно, что ацетилсалициловая кислота, как и другие препараты, способна усиливать обструкцию дыхательных путей. Парацетамол, напротив, снижает объем форсированного выдоха и, вероятно, может быть использован в начале острого респираторного заболевания, провоцирующего, как правило, обострение бронхиальной астмы.

Безопасность применения парацетамола

Сам парацетамол мало токсичен, лишь плохо очищенные препараты могут привести к нежелательным эффектам, в частности к метгемоглобинемии. Установлено, что ароматические амины, в том числе фенацетин, одним из продуктов которого является парацетамол, способны вызвать повышенное образование метгемоглобина. В пользу этого свидетельствуют клинические наблюдения о тенденции к повышению уровня метгемоглобина у новорожденных, получавших парацетамол в течение нескольких дней.

Дети раннего возраста и особенно периода новорожденности, которым назначается этот препарат, должны находиться под пристальным вниманием со стороны медицинских работников. Дело в том, что под влиянием цитохрома Р-450 в печени, в меньшей степени в почках и других тканях может происходить повышенное образование парацетамоловых конъюгатов — производных цистеина и меркаптуровой кислоты. Ими обусловлено токсическое влияние на ткани, так как увеличение уровня цистеина и меркаптуровой кислоты коррелирует со степенью поражения печени. Неконтролируемое применение парацетамола в высоких дозах может оказаться гепатотоксичным и нефротоксичным. Активность цитохрома Р-450 у детей раннего возраста невелика, и образование парацетамоловых конъюгатов у них происходит в меньшей степени, чем у детей старшего возраста. Однако одновременный прием с парацетамолом таких препаратов, как фенобарбитал, зиксорин, рифампицин, индуцирующих систему Р-450, может способствовать изменению метаболизма парацетамола с повышенным образованием производных цистеина и меркаптуровой кислоты.

Читайте также:  Ректальные свечи парацетамол для детей

Из других нежелательных эффектов применения парацетамола следует считаться с возможностью возникновения тромбоцитопении, а также гемолитической анемии, преимущественно связанной с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.

В редких случаях могут быть дерматологические реакции в виде крапивницы и ограниченного дерматита. С другой стороны, отмечено, что парацетамол способен к повышению порога чувствительности при кожном зуде, в связи с чем препарат может использоваться как неспецифическое противозудное средство.

Парацетамол не противопоказан больным с хроническими заболеваниями печени и почек. Тем не менее следует учитывать степень и характер функциональных изменений данных органов, поскольку у этих больных возможно увеличение времени полувыведения парацетамола.

Профилактика передозировки парацетамола у детей заключается в четкой и общедоступной информации о механизме действия препарата, способах его применения, нежелательных эффектах. Недопустим свободный и бесконтрольный доступ к парацетамолсодержащим препаратам детей всех возрастов, для чего нужно тщательно их хранить. Прием препаратов должен осуществляться строго по инструкции, а при необходимости родителям следует обращаться за консультацией к врачу. Особого внимания требуют любые, даже незначительные симптомы, свидетельствующие об ухудшении состояния здоровья ребенка, принимающего парацетамолсодержащие препараты. Информация о вероятных либо явных нежелательных эффектах использования парацетамола должна передаваться лечащему врачу и другим медицинским работникам, и далее в соответствующие центры по экспертизе лекарственных средств.

1. Маркова И.В., Калиничева В.И. Педиатрическая фармакология. Руководство для врачей. Л: Медицина 1987.

2. Фрейдлин И.С., Назаров П.Г., Огурцов Р.П., Полевщиков А.В. Некоторые проявления иммунотропной активности панадола. Клин фармакология и терапия 1996; 5: 42-46.

Авторы: Запруднов А. М., Харитонова Л. А.

Источник: Российский вестник перинатологии и педиатрии, 1999, N3, с.44-48

Автор: Харитонова Л.А., Запруднов А.М.

источник

В вашей сумочке, ящике комода или рабочем столе наверняка найдется коробочка с парацетамолом – верным другом на случай головной боли или температуры.

Парацетамол считается самым распространенным обезболивающим препаратом в мире, равно как и самым безопасным.

Но действительно ли парацетамол такой безвредный?

Обратимся к статистике и медицинским фактам.

Парацетамол (ацетаминофен) присутствует на фармацевтическом рынке в виде сотен торговых наименований, в десятках различных лекарственных форм и дозировок. Панадол, рапидол, эффералган, тайленол, пиарон, а также популярные комбинированные препараты солпадеин, доларен или американский викодин – везде присутствует парацетамол.

Парацетамол применяют при мышечных и головных болях, при боли в спине и простудных заболеваниях, менструальных болях, артрите и множестве других заболеваний и состояний. Если верить статистике Ассоциации потребителей продуктов для здоровья США, то более 52 миллионов американцев хотя бы раз в неделю пьют парацетамол. А торговых наименований парацетамола в аптеках США насчитывается ни много ни мало – свыше 600!

В рекомендуемых терапевтических дозах парацетамол считается самым безопасным из ОТС-препаратов.

В отличие от 90% других обезболивающих, принадлежащих к группе НПВС (нестероидных противовоспалительных средств), парацетамол не связан с риском желудочно-кишечных или сердечнососудистых осложнений. Миллионы людей с гастритом, язвой желудка и коронарной болезнью сердца могут без опаски принимать парацетамол. Именно в этом кроется один из секретов его популярности.

Более того, западные фармакологи утверждают, что ацетаминофен – один из самых безвредных анальгетиков для беременных. Исследование 2010 года, проведенное сотрудниками ЦКЗ США, не выявило даже незначительного повышения риска врожденных пороков развития при употреблении парацетамола в I триместре беременности.

Но профессионалы понимают, что абсолютно все медикаменты сопряжены с тем или иным риском.

В прошлом году издание Annals of the Rheumatic Diseases сообщало, что «потенциальные побочные эффекты ацетаминофена сильно недооцениваются», а некоторые научные исследования раскрывают связь между приемом популярного анальгетика, сердечнососудистой заболеваемостью и смертностью. Фатальная связь, о которой мы почти ничего не знаем.

Поэтому обратимся к последним научным данным, и постараемся взглянуть на парацетамол критично.

Ну конечно, передозировка любого лекарства опасна! Примерно так парируют скептики, и будут отчасти правы.

Но в случае парацетамола речь идет о достаточно высокой гепатотоксичности. После приема этого препарата его молекула метаболизируется печенью, а конечные продукты выводятся с мочой. Даже умеренные дозы парацетамола, особенно при регулярном поступлении в организм, могут наносить непоправимый вред клеткам печени. Итог – печеночная недостаточность, иногда со смертельным исходом.

Согласно недавнему отчету Администрации по контролю пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA), за период с 1998 по 2003 год парацетамол (ацетаминофен) был ведущей причиной острой печеночной недостаточности в Америке. Почти половина подобных случаев произошла по причине случайной передозировки препарата. Но многие из них – результат длительного бесконтрольного приема препарата.

Статистика FDA свидетельствует, что в течение 1990-х годов непреднамеренная передозировка ацетаминофена была ответственна за 56000 вызовов скорой помощи, 26000 госпитализаций и более чем 450 смертельных случаев в разных штатах.

Поскольку парацетамол присутствует в составе нескольких сотен лекарственных препаратов, да еще и в самых разных дозах – от 50 до 1000 миллиграммов – то передозировка этого препарата вполне реальна, особенно при поверхностном ознакомлении с инструкцией.

А многие клиенты аптек внимательно вчитываются в инструкции?

Современные американские руководства разрешают здоровому взрослому человеку принимать не более 4000 мг парацетамола в сутки.

Если в обычной таблетке панадола содержится 500 мг, а в одном пакетике того же колдрекса до 1000 мг, то случайная передозировка – дело нехитрое. Ведь есть среди нас те, кто при сильной боли порой думает: лишняя таблеточка не повредит. Есть, да?

При хронических болях, которые «глушат» парацетамолом на протяжении многих месяцев, повреждение печени может прогрессировать медленно и незаметно для больного. Незаметно до того момента, когда будет слишком поздно.

Учитывая пугающие цифры, еще в 2011 году FDA попросила производителей ограничить содержание парацетамола в одной таблетке 325 миллиграммами, во избежание случайной передозировки.

По состоянию на 2014 год только половина фармацевтических компаний Америки пошла навстречу регулятору в этом вопросе.

Но FDA на этом не остановилась на этом, позднее рекомендовав производителям ограничить содержание парацетамола уже в комбинированных лекарственных препаратах 350 миллиграммами. Начало положено.

Многочисленные научные исследования связывают прием парацетамола с тяжелыми кожными аллергическими реакциями.

Речь здесь идет вовсе не о «сыпи на щечках», а о таких страшных вещах, как токсический эпидермальный некролиз и синдром Стивенса-Джонсона – очень редких, но смертельно опасных кожных реакциях.

Судя по записям Системы оповещения о побочных явлениях FDA (FAERS), за 1969-2012 годы в Соединенных Штатах было зарегистрировано 107 подобных случаев, которые привели к 67 госпитализациям и 12 смертям.

«Действия FDA и других регулирующих органов по всему миру должны быть пересмотрены с учетом потенциальных последствий и неоспоримой пользы для миллионов людей, которые принимают ацетаминофен. Принимая во внимание опасность таких кожных реакций, медработники и больные должны знать и помнить о них», — призывает Шэрон Герц (Sharon Hertz), директор отдела FDA по продуктам для анестезии и анальгезии.

В 2011 году на страницах Journal of Clinical Oncology появилась любопытная статья, авторы которой утверждали, что парацетамол увеличивает риск некоторых онкогематологических заболеваний.

Американское исследование, охватывающее свыше 64000 мужчин и женщин 50-76 лет, выявило неожиданную связь. Участники обоих полов, принимающие парацетамол более 4 раз в неделю, вдвое чаще других заболевают лимфомой и лейкемией.

Но успокоим читателей: соавтор исследования Эмили Уайт (Emily White) из Онкологического центра Фреда Хатчинсона считает, что даже при регулярном приеме парацетамола абсолютный риск заболеть лейкемией составляет всего 2% за 10 лет лечения препаратом. При такой продолжительности лечения больше стоит переживать о печени.

Хотя ацетаминофен при беременности считается безопасным, и разрешен практически во всех странах мира, некоторые ученые говорят об отдаленных последствиях для ребенка. Чем же опасен этот препарат для еще не рожденных детей?

В феврале 2016 года сотрудники Норвежского института общественного здоровья в Осло обнаружили, что по достижении 3 лет такие дети чаще страдают бронхиальной астмой. Приняв во внимание всевозможные факторы, эпидемиологи заключили: причина предрасположенности к астме во внутриутробном воздействии парацетамола.

Руководитель этого проекта Мария Магнус (Maria Magnus) предупредила, что ее результатов недостаточно для изменений в назначении парацетамола при беременности, да и заменять парацетамол особенно нечем.

Но астма – не единственная угроза для будущего ребенка.

На прошлом месяце зарубежные издания сообщали, что внутриутробное воздействие ацетаминофена увеличивает риск аутизма и синдрома дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ) у детей. Таковы результаты наблюдения за 2600 детьми, которые находились в поле зрения исследователей буквально с первых недель зачатия.

У женщин, принимавших парацетамол в первые 32 недели гестации, детям по достижении 5-летнего возраста на 30% чаще ставили диагноз СДВГ.

С чем это связано? Быть может, с влиянием парацетамола на развивающуюся центральную нервную систему плода? Или с заболеваниями, из-за которых и принималось лекарство? Однозначного ответа пока нет.

Сотрудники Центра эпидемиологии окружающей среды (CREAL) в Барселоне также обнаружили, что пренатальное воздействие парацетамола увеличивает риск аутизма – серьезного нарушения психического развития.

По словам доктора Хорди Хульвес (Jordi Julvez), врачам необходимо детальнее информировать будущих родителей о потенциальных рисках парацетамола. Только так можно снизить риски для будущих поколений, избежав злоупотребления «безопасным» анальгетиком.

На сегодняшний день других возможностей не видно.

Многие известные эксперты в области фармакологии, эпидемиологии и превентивной медицины сходятся во мнении, что медицинскому сообществу стоит пересмотреть свое мнение о парацетамоле как безвредном лекарстве.

Национальные институты здравоохранения США рекомендуют:

• Не принимать одновременно два препарата, содержащих парацетамол
• Неукоснительно соблюдать правила приема парацетамола, прописанные в инструкции
• Не принимать более 4000 миллиграммов парацетамола в течение суток
• Сообщать врачу о наличии у вас заболеваний печени, даже если они остались в прошлом
• Избегать приема парацетамола, если вы выпили более 3 дринков алкоголя за день
• При подозрении на передозировку немедленно связаться с врачом, даже если симптомов пока нет
• При беременности принимать парацетамол только в случае крайней необходимости

Константин Моканов: магистр фармации и профессиональный медицинский переводчик

источник

Рассмотрены вопросы выбора антипиретика при лихорадке у детей различного генеза, в зависимости от возраста и сопутствующих заболеваний. Проведено сравнение препаратов ибупрофена и парацетамола. Показано, что по эффективности ибупрофен имеет преимущества п

Are examined questions of the selection of antipyretic with the fever in the children of different genesis, depending on age and associated diseases. Is carried out the comparison of the preparations of ibuprofen and paracetamol. It is shown that on the effectiveness of ibuprofen it has advantages over paracetamol and other antipyretics.

Лихорадка — одна из основных причин обращения за медицинской помощью в педиатрии, обусловливающая до 30% всех посещений врача детьми в целом и до 2/3 посещений детьми в возрасте до трех лет [1, 2].

В зависимости от этиологического фактора принято выделять две основных группы лихорадки: инфекционную и неинфекционную (при асептическом иммунном воспалении, повреждении тканей и нарушении функции вегетативной и центральной нервной системы (ЦНС)) [3].

В России лихорадка у детей наиболее часто встречается при инфекционных заболеваниях, особенно острых респираторных вирусных инфекциях (ОРВИ). Большинство детей с ОРВИ лечатся на дому, нередко родители прибегают к самолечению с использованием безрецептурных анальгетиков [4].

Между тем умеренная лихорадка является важной защитно-приспособительной реакцией организма, способствующей гибели возбудителей инфекционных заболеваний, выработке антител, активизации фагоцитоза и иммунитета. Применение жаропонижающих средств иногда нежелательно в связи с тем, что они могут маскировать клинические проявления тяжелых инфекций, задерживать установление правильного диагноза, что повышает риск развития осложнений и летальных исходов [5]. В случае, когда ребенок получает антибактериальную терапию, регулярный прием жаропонижающих лекарственных средств может маскировать недостаточную эффективность антибиотика [3].

С другой стороны, повышение температуры тела до очень высоких значений (> 40 °C) может способствовать развитию отека мозга и нарушению функций жизненно важных органов [6]. Подъем температуры выше 38 °C опасен для детей первых двух месяцев жизни из-за несовершенства процессов терморегуляции, для детей в возрасте от 6 месяцев до 3 лет, входящих в группу риска по развитию фебрильных судорог, а также при наличии тяжелых заболеваний дыхательной и сердечно-сосудистой систем, течение которых может ухудшиться при лихорадке [7].

У детей с патологией ЦНС (перинатальные энцефалопатии, эпилепсия и др.) на фоне повышенной температуры тела возможно развитие судорог [8]. Фебрильные судороги наблюдаются у 2–4% детей, чаще в возрасте 12–18 мес [6].

Целью назначения жаропонижающих препаратов детям является не только профилактика вышеуказанных осложнений и обезвоживания, но и снижение дискомфорта, связанного с лихорадкой [9, 10]. Причем некоторые эксперты считают устранение дискомфорта основной целью лечения лихорадки в педиатрии [11].

Вопрос о применении антипиретика при лихорадке у ребенка должен решаться индивидуально. В группу риска по развитию осложнений при лихорадочных реакциях входят дети:

  • в возрасте до 2 месяцев c температурой выше 38 °C;
  • с фебрильными судорогами в анамнезе;
  • с заболеваниями ЦНС;
  • с хронической патологией органов кровообращения;
  • с наследственными метаболическими заболеваниями [12].

Российские педиатры рекомендуют назначать жаропонижающие препараты детям первых 3 мес жизни при температуре > 38 °C, детям старше 3 мес (ранее здоровым) — при температуре > 39 °C и/или при мышечной ломоте, головной боли [13].

Кроме того, антипиретики рекомендуются всем детям с фебрильными судорогами в анамнезе при температуре > 38–38,5 °C, а также с тяжелыми заболеваниями сердца и легких при температуре > 38,5 °C.

Жаропонижающая терапия должна проводиться на фоне этиологического лечения основного заболевания, а у детей с аллергическими заболеваниями (атопический дерматит, аллергический ринит) на фоне применения антигистаминных препаратов [4].

При выборе жаропонижающего средства всегда необходимо взвешивать его соотношение польза/риск при данной патологии, оцененное на основании результатов адекватных рандомизированных контролируемых исследований. Необходимо отдавать предпочтение наиболее хорошо изученным в педиатрии препаратам, которых на сегодняшний день крайне мало — 75% находящихся на фармацевтическом рынке лекарственных средств (ЛС) никогда не изучались в адекватных клинических исследованиях у детей [14, 15]. Важным фактором при выборе ЛС детям также является наличие у препарата педиатрических лекарственных форм и их органолептические свойства (вкус, запах), а также удобство дозирования и применения, что позволяет повысить приверженность фармакотерапии и предотвратить медицинские ошибки.

Среди препаратов с анальгезирующим и жаропонижающим действием наиболее хорошо изученными в педиатрии являются ибупрофен и парацетамол. Эти препараты рекомендует Всемирная Организация Здравоохранения, они являются единственными представителями своей группы, разрешенными для безрецептурного применения при лихорадке и боли у детей в большинстве экономически развитых стран, включая Российскую Федерацию. Парацетамол и ибупрофен могут назначаться детям с первых месяцев жизни как в стационаре, так и в домашних условиях [3]. Использование других неопиодных анальгетиков и нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) в педиатрии ограничено как в связи с недостатком данных об эффективности у этой категории пациентов, так и в связи с риском развития серьезных побочных эффектов. Некоторые НПВС разрешены только для рецептурного отпуска для лечения артритов у детей и подростков.

Читайте также:  Ремантадин инструкция по применению с парацетамолом

Следует отметить, что между парацетамолом и ибупрофеном имеются существенные различия, которые необходимо учитывать при выборе антипиретиков (табл.). Ибупрофен в отличие от парацетамола обладает не только жаропонижающими и анальгезирующими, но и противовоспалительными свойствами, поэтому его применение более предпочтительно у детей с лихорадкой, сопровождающейся воспалительными процессами, например, при ангине, отите, артритах и т. д. [16].

Таблица. Режимы применения парацетамола и ибупрофена для лечения лихорадки у детей [8]
Лекарственное средство Режим применения
Парацетамол По 15 мг/кг не более 4 раза в сутки с интервалом не менее 4 ч
Ибупрофен (Нурофен для детей) По 5–10 мг/кг 3–4 раза в сутки

Доказательства эффективности ибупрофена при лихорадке у детей

Эффективность и безопасность ибупрофена у детей с лихорадкой изучалась более чем в 120 клинических исследованиях, в большинстве из которых препаратом сравнения был парацетамол [17].

Результаты этих исследований свидетельствуют, что как при однократном применении, так и при приеме повторных доз ибупрофен, по крайней мере, не уступает по эффективности парацетамолу или превосходит его.

Например, в открытом рандомизированном исследовании с тремя параллельными группами, участниками которого были дети в возрасте 6–24 месяцев, ибупрофен в дозе 7,5 мг/кг превосходил по эффективности парацетамол и ацетилсалициловую кислоту (оба препарата в дозе 10 мг/кг) [18].

Более выраженный жаропонижающий эффект ибупрофена в дозах 7,5 и 10 мг/кг по сравнению с парацетамолом в дозе 10 мг/кг был продемонстрирован в ряде других клинических исследований у детей [19–23]. Кроме того, в двойном слепом плацебо-контролируемом рандомизированном клиническом исследовании с участием 127 детей 2–11 лет было показано, что ибупрофен лучше снижает высокую температуру тела (> 39,2 °C), чем парацетамол [24].

Более высокая эффективность ибупрофена в качестве антипиретика у детей при применении в дозе 5–10 мг/кг по сравнению с парацетамолом в дозах 10–12,5 мг/кг была подтверждена результатами метаанализа, включавшего 17 слепых рандомизированных клинических исследований [17]. Превосходство ибупрофена отмечено во все изученные интервалы времени (через 2, 4 и 6 ч после приема) и оказалось наиболее выраженным в период между 4 и 6 ч после начала лечения, когда эффект ибупрофена оказался выше эффекта препарата сравнения более чем на 30 пунктов. При исключении из анализа исследований, в которых ибупрофен применяли в дозе 5 мг/кг, его преимущество перед парацетамолом возрастало еще больше (эффект оказался примерно в 2 раза сильнее, чем у парацетамола). Частота побочных эффектов, в том числе со стороны желудочно-кишечного тракта и почек, была одинаковой.

Заключение о превосходстве ибупрофена над парацетамолом по антипиретической и анальгезирующей эффективности у взрослых и детей было сделано и в последнем из опубликованных метаанализов, включавшем данные 85 сравнительных клинических исследований этих препаратов, в том числе 35 исследований по сравнению жаропонижающей активности [26].

Анализ опубликованных данных позволяет рекомендовать ибупрофен в качестве препарата выбора для лечения лихорадки у детей, так как он вызывает более выраженное снижение температуры тела, чем парацетамол, не повышая риска развития нежелательных явлений [27].

Очень интересные данные были получены в исследовании Autret-Leca et al. (2007): несмотря на то, что ибупрофен и парацетамол оказались сопоставимыми по эффективности и переносимости, значительно большее число родителей в группе ибупрофена, чем в группе парацетамола, оценили препарат, который получали их дети, как «очень эффективный» и в открытой, и в ослепленной фазах исследования [28]. Авторы считают, что такая оценка может быть объяснена какой-то дополнительной пользой препарата, которая не могла быть измерена в этом исследовании, но позволила уменьшить тревогу родителей в отношении лечения их детей.

Еще в одном исследовании проводилось целенаправленное изучение удовлетворенности родителей при применении их детям (n = 490) в качестве жаропонижающих средств суппозиториев ибупрофена в дозе 5–10 мг/кг/доза [29]. Средняя оценка степени удовлетворенности родителей по 5-балльной шкале составила 4,5 ± 0,47; 92,2% родителей заявили, что будут использовать этот препарат в будущем.

Сравнительных исследований ибупрофена с другими антипиретиками меньше, так как применение последних (например, ацетилсалициловой кислоты и метамизола натрия) у детей ограничено в связи с проблемами безопасности. Однако имеющиеся данные позволяют предположить, что ибупрофен также превосходит их по эффективности. Как указывалось выше, ибупрофен в дозе 7,5 мг/кг превосходил по эффективности ацетилсалициловую кислоту в дозе 10 мг/кг [18].

В сравнительном исследовании с участием 80 детей в возрасте от 6 месяцев до 8 лет однократная доза ибупрофена 10 мг/кг оказывала более выраженный жаропонижающий эффект, чем однократная доза Дипирона 1 (метамизола натрия) 15 мг/кг [30]. Преимущество ибупрофена было особенно выражено у детей с высокой (> 39,1 °C) температурой тела. В других сравнительных клинических исследованиях ибупрофен не уступал по эффективности препаратам метамизола натрия для внутримышечного введения, что позволило авторам рекомендовать отдавать предпочтение в педиатрии ибупрофену как препарату для перорального введения, применение которого не связано с болью и другими нежелательными последствиями инъекций [31, 32].

Преимуществом ибупрофена перед другими антипиретиками является быстрое (в течение 15 минут) развитие жаропонижающего эффекта [32, 33] и его большая длительность (8 ч) [25].

Ибупрофен продемонстрировал себя эффективным средством для лечения (в дозе 7,5 мг/кг) и профилактики (в дозе 20 мг/кг/сут, разделенной на 3 приема) поствакцинальных реакций, включая лихорадку [34]. Профилактический эффект препарата в отношении поствакцинальных реакций был особенно выражен у детей в возрасте 3 месяцев [34].

Несмотря на то, что устранение дискомфорта, сопутствующего лихорадке, рассматривается в качестве основных целей назначения антипиретиков, целенаправленные исследования по этому вопросу практически отсутствуют. Как указывалось выше, в одном рандомизированном исследовании было показано более благоприятное влияние ибупрофена на данный показатель по сравнению с парацетамолом и ацетилсалициловой кислотой [18].

В небольшом отечественном исследовании с участием 30 детей от 3 мес до 2 лет с лихорадкой на фоне ОРВИ применение свечей Нурофена для детей (60 мг) приводило к более быстрому улучшению самочувствия, нормализации сна и аппетита, чем применение свечей парацетамола (80 мг) [35].

Это может объясняться как более широким спектром фармакологического действия ибупрофена, так и его более благоприятным влиянием на температурную кривую (скорость наступления эффекта, продолжительность действия). Возможно, что причиной может являться и вариабельная биодоступность парацетамола при ректальном пути введения [36].

Таким образом, данные доказательной медицины свидетельствуют, что по эффективности в качестве жаропонижающего средства у детей с лихорадкой ибупрофен имеет преимущества перед парацетамолом и другими антипиретиками. Многие эксперты считают, что ибупрофен должен рассматриваться в качестве препарата выбора при лихорадке у детей и взрослых [10, 25–28, 37, 38].

Отношение экспертов к комбинированной терапии ибупрофеном и парацетамолом противоречивое. В недавно проведенном двойном слепом клиническом исследовании PITCH, сравнивавшем эффективность комбинации парацетамола (15 мг/кг) и ибупрофена (10 мг/кг) с монотерапией этими препаратами при лихорадке у детей в возрасте 6 мес — 6 лет с температурой 37,8–41,0 °C и более, комбинация препаратов позволяла нормализовать температуру тела на 23 мин быстрее, чем один парацетамол, но не быстрее, чем ибупрофен [38].

В систематическом обзоре, проанализировавшем данные 7 рандомизированных клинических исследований, не удалось показать ни существенной пользы, ни вреда комбинированной терапии [25]. В этой связи авторы обзора считают нецелесообразным применение комбинированной терапии. Большинство других экспертов также рекомендуют избегать комбинированного лечения в связи с проблемами безопасности, в том числе обусловленными потенциальной передозировкой препаратов [10, 11, 38–41]. В случае комбинированного или попеременного применения парацетамола и ибупрофена для предотвращения передозировки рекомендуется записывать время введения каждой дозы препаратов [38]. На основании полученных результатов авторы рекомендовали начинать лечение детей младшего возраста с монотерапии ибупрофеном как препарата выбора.

  1. Boivin J. M., Weber F., Fay R., Monin P. Management of paediatric fever: is parents’ skill appropriate? // Arch Pediatr. 2007; 14: 322–329.
  2. Porth C. M., Kunert M. P. Alteracoes na regulacao da temperatura. In: Porth C. M., Kunert M. P. Fisiopatologia. 6a ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan; 2004. P. 190–201.
  3. Коровина Н. А., Захарова И. Н., Заплатников А. Л. Острая лихорадка у детей // РМЖ. 2005, № 17, 1165–1170.
  4. Геппе Н. А. Место ибупрофена в жаропонижающей терапии детей с аллергическими состояниями // Сonsilium medicum. 2003, № 6.
  5. Niven D. J., Leger C., Kubes P., Stelfox H. T., Laupland K. B. Assessment of the safety and feasibility of administering anti-pyretic therapy in critically ill adults: study protocol of a randomized trial // BMC Res Notes. 2012, Mar 16; 5: 147.
  6. Cremer O. L., Kalkman C. J. Cerebral pathophysiology and clinical neurology of hyperthermia in humans // Prog Brain Res. 2007; 162: 153–169.
  7. Кетова Г. Г. Особенности использования жаропонижающих препаратов у детей // РМЖ. 2008, № 18, 1170–1172.
  8. Тимченко В. Н., Павлова Е. Б. Современные подходы к терапии лихорадки у детей с инфекционной патологией // РМЖ. 2008, № 3, с. 113–117.
  9. Lava S. A., Simonetti G. D., Ramelli G. P. et al. Symptomatic management of fever by Swiss board-certified pediatricians: results from a cross-sectional, Web-based survey // Clin Ther. 2012, Jan; 34 (1): 250–256.
  10. Chiappini E., Principi N., Longhi R. et al. Management of fever in children: summary of the Italian Pediatric Society guidelines // Clin Ther. 2009, Aug; 31 (8): 1826–1843.
  11. Sullivan J. E., Farrar H. C. Fever and antipyretic use in children // Pediatrics. 2011, Mar; 127 (3): 580–587.
  12. Заплатников А. Л. Рациональное применение жаропонижающих лекарственных средств при ОРВИ у детей // РМЖ. 2009, № 19, 1223–1236.
  13. Таточенко В. К., Учайкин В. Ф. Лихорадка // Педиатрическая фармакология. 2006; 3: 43–44.
  14. Carleton B. C., Smith M. A., Gelin M. N., Heathcote S. C. Paediatric adverse drug reaction reporting: understanding and future directions // Can J Clin Pharmacol. 2007, Winter; 14 (1): e 45–57.
  15. Yewale V. N., Dharmapalan D. Promoting appropriate use of drugs in children // Int J Pediatr. 2012; 2012: 906570. Epub 2012 May 8.
  16. Тимченко В. Н., Павлова Е. Б. Опыт применения препарата «Нурофен для детей» в лечении инфекционных заболеваний у детей. Информационное письмо. СПб, 2006. 8 с.
  17. Perrott D. A., Piira T., Goodenough B., Champion G. D. Efficacy and safety of acetaminophen vs ibuprofen for treating children’s pain or fever: a meta-analysis // Arch Pediatr Adolesc Med. 2004, Jun; 158 (6): 521–526.
  18. Autret E., Reboul-Marty J., Henry-Launois B. et al. Evaluation of ibuprofen versus aspirin and paracetamol on efficacy and comfort in children with fever // Eur J Clin. 1997; 51: 367–371.
  19. Wilson J. T., Brown R. D., Kearns G. L. et al. Single-dose, placebo-controlled comparative study of ibuprofen and acetaminophen antipyresis in children // J Pediatr. 1991 Nov; 119 (5): 803–811.
  20. Autret E., Breart G., Jonville A. P. et al. Comparative efficacy and tolerance of ibuprofen syrup and acetaminophen syrup in children with pyrexia associated with infectious diseases and treated with antibiotics // Eur J Clin Pharmacol. 1994; 46 (3): 197–201.
  21. Van Esch A., Van Steensel-Moll H. A., Steyerberg E. W. et al. Antipyretic efficacy of ibuprofen and acetaminophen in children with febrile seizures // Arch Pediatr Adolesc Med. 1995, Jun; 149 (6): 632–637.
  22. Czaykowski D., Fratarcangelo P., Rosefsky J. Evaluation of the antipyretic efficacy of single dose ibuprofen suspension compared to acetaminophen elixir in febrile children // Pediatr. Res, 1994, 35, Abstr. 829.
  23. Goldman R. D., Ko K., Linett L. J., Scolnik D. Antipyretic efficacy and safety of ibuprofen and acetaminophen in children // Ann Pharmacother. 2004; 38 (1): 146–150.
  24. Walson P. D., Galletta G., Braden N. J., Alexander L. Ibuprofen, acetaminophen, and placebo treatment of febrile children // Clin Pharmacol Ther. 1989, Jul; 46 (1): 9–17.
  25. Pursell E. Treating fever in children: paracetamol or ibuprofen? // Br J Community Nurs. 2002; 7: 316–320.
  26. Pierce C. A., Voss B. Efficacy and safety of ibuprofen and acetaminophen in children and adults: a meta-analysis and qualitative review // Ann Pharmacother. 2010, Mar; 44 (3): 489–506.
  27. Allan G. M., Ivers N., Shevchuk Y. T reatment of pediatric fever: Are acetaminophen and ibuprofen equivalent? // Can Fam Physician. 2010, Aug; 56 (8): 773.
  28. Autret-Leca E., Gibb I. A., Goulder M. A. Ibuprofen versus paracetamol in pediatric fever: objective and subjective findings from a randomized, blinded study // Curr Med Res Opin. 2007, Sep; 23 (9): 2205–2211.
  29. Hadas D., Youngster I., Cohen A. et al. Premarketing surveillance of ibuprofen suppositories in febrile children // Clin Pediatr (Phila). 2011, Mar; 50 (3): 196–199.
  30. Magni A. M., Scheffer D. K., Bruniera P. Antipyretic effect of ibuprofen and dipyrone in febrile children // J Pediatr (Rio J). 2011, Jan-Feb; 87 (1): 36–42.
  31. Prado J., Daza R., Chumbes O. et al. Antipyretic efficacy and tolerability of oral ibuprofen, oral dipyrone and intramuscular dipyrone in children: a randomized controlled trial // Sao Paulo Med J. 2006. May 4; 124 (3): 135–140.
  32. Yilmaz H. L., Alparslan N., Yildizdas D. Intramuscular Dipyrone versus Oral Ibuprofen or Nimesulide for Reduction of Fever in the Outpatient Setting // Clin Drug Investig. 2003; 23 (8): 519–526.
  33. Pelen F. et al. Treatment of Fever: monotherapy with ibuprofen. Ibuprofen pediatric suspension containing 100 mg/5 ml, Multicentre acceptability study conducted in hospital // Ann. Pediatr. 1998; 45, 10: 719–728. Br J Community Nurs. 2002, Jun; 7 (6): 316–320.
  34. Diez-Domingo J., Planelles M. V., Baldo J. M. et al. Ibuprofen prophylaxis for adverse reactions to diphtheria-tetanus-pertussis vaccination: a randomized trial // Curr Ther Res. 1998; 59: 579–588.
  35. Ключников С. О., Барсукова М. В., Дубович Е. Г., Суюндукова А. С. Рациональные подходы к применению жаропонижающих препаратов у детей // РМЖ. 2010, № 5, с. 243–247.
  36. Anderson B. Paracetamol. In: Jacqz-Aigrain E, Choonara I, editors. Paediatric Clinical Pharmacology. New York: Taylor & Francis; 2006, p. 621–627.
  37. Mennick F. Ibuprofen or acetaminophen in children? As the debate continues, the evidence may favor ibuprofen // Am J Nurs. 2004, Sep; 104 (9): 20.
  38. Hay A. D., Costelloe C., Redmond N. M. et al. Paracetamol plus ibuprofen for the treatment of fever in children (PITCH): randomised controlled trial // BMJ. 2008, Sep 2; 337: a1302.
  39. Meremikwu M., Oyo-Ita A. Paracetamol for treating fever in children. Cochrane Database Syst Rev. 2002; (2): CD003676.
  40. Kearns G. L., Leeder J. S., Wasserman G. S. Combined antipyretic therapy: another potential source of chronic acetaminophen toxicity [Letter to the Editor Reply] // J Pediatr. 1998; 133: 713.
  41. Purssell E. Combining paracetamol and ibuprofen for fever in children // BMJ. 2008; 337: 593.

1 В РФ данный препарат не зарегистрирован.

Е. А. Ушкалова, доктор медицинских наук, профессор

ФГБУ НЦАГиП им. В. И. Кулакова Минздравсоцразвития России, Москва

источник