Меню Рубрики

Некроз печени от парацетамола

У взрослых некрозы в печени развиваются после приёма не менее 7,5-10 г препарата, но реально дозу препарата трудно оценить, поскольку быстро развивается рвота, а данные анамнеза ненадёжны.

Алкоголь, индуцируя ферменты, усиливает гепатотоксичность парацетамола, так что у больных алкоголизмом повреждение печени может развиться при ежедневном приёме лишь 4-8 г препарата, а при сопутствующем заболевании печени — при приёме ещё меньшей дозы.

Полярный метаболит парацетамола связывается в печени преимущественно с глутатионом. Когда запасы глутатиона истощаются, метаболит парацетамола арилирует нуклеофильные макромолекулы, необходимые для жизнедеятельности гепатоцитов, вызывая таким образом некроз печени.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13], [14], [15], [16], [17], [18]

В течение нескольких часов после приёма токсической дозы парацетамола развиваются тошнота и рвота. Сознание не нарушается. Примерно через 48 ч наступает видимое улучшение; затем примерно на 3-и или 4-е сутки состояние больных ухудшается, появляются болезненность печени и желтуха. Повышается активность трансаминаз, уровень протромбина падает. При более тяжёлом поражении состояние быстро ухудшается с развитием острых некрозов печени. Без лечения в 25-30% случаев развивается острый канальцевый некроз. Отмечаются значительная гипогликемия и повреждение миокарда.

При гистологическом исследовании выявляют некроз зоны 3, признаки жировой дистрофии и незначительную воспалительную реакцию. Может отмечаться массивная деградация коллагена, но она не приводит к циррозу.

Длительный (около 1 года) приём парацетамола (по 3-4 г/сут) может привести к хроническому повреждению печени. Сопутствующие заболевания печени и алкоголизм усиливают повреждающее действие парацетамола.

[19], [20], [21], [22], [23], [24], [25], [26], [27], [28], [29], [30]

Проводят промывание желудка. Больного госпитализируют. Поскольку признаки некрозов в печени появляются поздно, клиническое улучшение не должно служить основанием для благоприятного прогноза.

Форсированный диурез и гемодиализ не увеличивают экскрецию парацетамола и его метаболитов, уже связавшихся с белками тканей.

Лечение направлено на восстановление запасов глутатиона в гепатоцитах. К сожалению, глутатион плохо проникает в печёночные клетки. Поэтому применяют предшественники глутатиона и вещества с аналогичным действием. Оценку лечения проводят по концентрации парацетамола в плазме. Эту концентрацию наносят на полулогарифмическую шкалу зависимости концентрации от времени и рассматривают относительно отрезка прямой, соединяющей точки, которые соответствуют 200 мкг/мл через 4 ч и 60 мкг/мл через 12 ч. Если концентрация парацетамола у больного располагается ниже этого отрезка, повреждение печени является лёгким и лечение можно не проводить.

При внутривенном введении ацетилцистеин (мукомист, парволекс) быстро гидролизуется до цистеина. Его вводят в дозе 150 мг/кг в 200 мл 5% раствора глюкозы в течение 15 мин, затем 50 мг/кг в 500 мл 5% раствора глюкозы в течение 4 ч и

100 мг/кг в 1 л 5% раствора глюкозы в течение последующих 16 ч (общая доза 300 мг/кг в течение 20 ч). Такое лечение проводят всем больным с повреждением печени парацетамолом, даже если после его приёма прошло более 15 ч. Оно может также оказаться полезным при других формах ФПН.

Применение N-ацетилцистеина в течение 16 ч после приёма препарата настолько эффективно, что в настоящее время повреждение печени при отравлениях парацетамолом наблюдается редко.

При фульминантном течении может потребоваться трансплантация печени. Выживаемость хорошая, поэтому психологическую реабилитацию проводить не сложно.

Среди всех больных, госпитализированных в больницу общего профиля, смертность составила 3,5%. Поздняя госпитализация, кома, увеличение ПВ, метаболический ацидоз и нарушение функции почек отягощают прогноз.

Тяжесть лекарственного поражения можно оценивать по номограммам, учитывающим концентрацию парацетамола в крови и срок после приёма препарата. Смерть наступает на 4-18-е сутки.

Сердечно-лёгочная и почечная недостаточность, нередко наблюдающаяся у пожилых людей, повышает риск повреждения печени даже после приёма умеренных доз парацетамола.

[31], [32], [33], [34]

источник

Многие годы безуспешно боретесь с БОЛЯМИ в ПЕЧЕНИ?

Глава Института заболеваний печени: «Вы будете поражены, насколько просто можно вылечить печень просто принимая каждый день.

Фульминантный гепатит (ФГ) ещё именуют злокачественным, это обусловлено тем, что заболевание имеет острое течение и развивается вследствие массивного отмирания гепатоцитов. В большинстве случаев эта опасная болезнь провоцирует летальный исход на протяжении 10 суток. Чаще всего патология развивается так быстро, что симптомы не успевают проявиться.

Существует второй вариант течения злокачественного гепатита, тогда наблюдаются выраженные клинические проявления, в том числе желтуха. Больной начинает себя чувствовать всё хуже, проявляются признаки функциональной недостаточности печени, повышается склонность к кожной геморрагии, кровоточивости слизистых оболочек.

Фульминантная печеночная недостаточность, или гепатит с фульминантным течением, – это функциональная недостаточность печени вследствие повреждения печеночных тканей без предшествующего печеночного заболевания или на фоне гепатита в хронической форме.

Главная особенность фульминантного гепатита – это короткий временной промежуток между появлением первых признаков и развитием патологического процесса. Это имеет влияние на диагностику, а также терапию болезни.

ФГ характеризуется обширным некрозом печеночных тканей, вследствие чего возникает токсическое поражение центральной нервной системы. Если симптомы печеночной недостаточности наблюдаются через 14 дней после появления желтухи, то стоит говорить о стремительном развитии патологии. Если клинические проявления возникают через 6 недель, то речь идёт о субфульминантной форме недуга.

Стремительное угнетение деятельности печени может спровоцировать вирусный гепатит и другие патологии. На фоне некроза гепатоцитов нарушается свёртываемость крови, развивается энцефалопатия (невоспалительное поражение головного мозга).

Гепатит с фульминантным течением развивается следующим образом:

  • Вирусы проникают в гепатоциты, после чего вырабатывают токсические вещества.
  • Поражённые клетки теперь работают на вирус, синтезируя вирусные белки.
  • Затем патогенные микроорганизмы проникают дальше (желчные капилляры или пространство между паренхиматозными клетками).
  • На фоне этого процесса гепатоциты начинают отмирать. Некротический процесс развивается стремительно.

Патология провоцирует гибель около 75% печеночных клеток. По этой причине развивается печеночная недостаточность, которая грозит отёком головного мозга.

В большинстве случаев фульминантный гепатит провоцируют вирусы, которые поражают печеночные клетки. Нередко массивный некроз возникает на фоне воспалительного или аутоиммунного заболевания.

Фульминантное течение гепатита у детей провоцируют вирусы герпеса 1, 2, 3, 4, 6, цитомегаловирус, варицелла-зостер (вирус ветрянки), парамиксовирус (возбудитель кори) и т. д.

Гепатит B, который предшествует патологии, диагностируют только в 1% случаев у детей от рождения до 6 месяцев.

Медики выделяют следующие неинфекционные причины ФГ:

  • Поражение гепатоцитов этиловым спиртом, фосфором, грибными ядами.
  • Бесконтрольное систематическое употребление гепатотоксичных препаратов (противотуберкулёзные средства, парацетамол, антибиотики из группы тетрациклинов, ингаляционные анестетики, НПВС, гормональные медикаменты и т. д.).
  • Травмы печеночных тканей (в том числе после операции).
  • Переохлаждение или тепловой удар.
  • Нарушение печеночного кровообращения на фоне сосудистых патологий.
  • Острая сердечная недостаточность.
  • Нарушение работы иммунитета.

Фульминантная печеночная недостаточность у новорожденных возникает вследствие нарушения обменных процессов: фруктоземия (наследственная непереносимость фруктозы), тирозинемия (нарушение обмена тирозина). Дети постарше страдают от ФГ после приёма чрезмерной дозы парацетамола.

Существует криптогенная форма гепатита – это болезнь с невыясненной этиологией. Патологию диагностируют у 30% больных.

Важно вовремя выявить подозрительные симптомы и обратиться за медицинской помощью.

Фульминантная форма гепатита сопровождается следующими признаками, которые могут возникать резко:

  • Общее отравление организма сопровождается покраснением кожных покровов, головной болью, ломотой в теле, общей слабостью. На начальных этапах болезни температура тела повышается до 39°. Больному тяжело двигаться, он становится вялым, постоянно хочет спать, время от времени появляется раздражительность.
  • Диспепсия проявляется тошнотой, извержением рвотных масс, возникает после приёма медикаментов, жирной или тяжёлой пищи, потом появляется самопроизвольно. В рвотных массах могут наблюдаться сгустки крови, из-за чего она выглядит как кофейная гуща.
  • Возникают болезненные ощущения справа под рёбрами.
  • Появляется неприятный печеночный запах изо рта. Подобный аромат имеют фекалии.

Если пациент не обратился в больницу при появлении вышеописанных признаков, то недуг продолжает стремительно развиваться.

Позже наблюдается пожелтение кожи и слизистых оболочек. Так проявляется основной признак злокачественного гепатита.

По мере прогрессирования патологии наблюдаются следующие расстройства:

  • речь больного замедляется, становится невнятной;
  • снижается скорость реакции, возникает заторможенность в мыслях или действиях;
  • больной становится безразличным ко всему происходящему;
  • голос делается монотонным, исчезает эмоциональная окраска;
  • нарушается функциональность кишечника, что проявляется поносом;
  • возникает ишурия – состояние, при котором больной не может опорожнить мочевой пузырь.

Клинические проявления зависят от фазы патологии:

  • Ранняя стадия.
  • На второй стадии наблюдаются симптомы печеночной прекомы (предкоматозное состояние) на фоне массивного отмирания гепатоцитов.
  • Печеночная кома – это состояние, которое возникает вследствие глубокого угнетения функций железы. Тогда больной часто падает в обморок, нарушается его дыхание и кровообращение.

При отсутствии немедленной медицинской помощи повышается вероятность летального исхода.

Выявить ФГ можно по определённым критериям: симптомы печеночной комы, а также некроз гепатоцитов. В этом случае желтушный синдром не является показателем патологии, ведь при фульминантном течении он не достигает разгара.

Медики выделяют следующие предвестники болезни:

  • тяжесть состояния больного, которая быстро усиливается;
  • изменение психологического и эмоционального состояния (на смену заторможенности приходит радость, душевный подъём, возбуждение, раздражительность);
  • боль в области печени то усиливается, то снижается из-за того, что размер железы изменяется;
  • температура тела повышается до 40°;
  • геморрагический синдром проявляется телеангиэктазией (сосудистые звёздочки);
  • печеночный запах изо рта;
  • отдышка, перепады артериального давления вследствие отёка головного мозга;
  • снижение суточного диуреза (объём мочи).

Установить точный диагноз помогут лабораторные, а также инструментальные исследования.

Для определения злокачественного гепатита назначают такие анализы:

  • Общее исследование крови позволяет выявить аномально высокую концентрацию нейтрофилов (разновидность лейкоцитов).
  • С помощью копрограммы (анализ кала) регистрируют повышение уровня стеркобилина (желчный пигмент). Обесцвеченные фекалии свидетельствуют о нарушении расщепления жиров и углеводов.
  • Исследование мочи помогает определить высокую концентрацию уробилиногена (бесцветный продукт восстановления билирубина).
  • Биохимия крови – это исследование, во время которого выявляют повышение концентрации билирубина (желчный пигмент), железа, ферритина (сложный белковый комплекс). Кроме того, наблюдается увеличение количества печеночных трансаминаз (АСТ, АЛТ, щелочная фосфатаза). Уровень этих ферментов увеличивается при различных печеночных патологиях. На последней стадии количество трансаминаз уменьшается. Также во время исследования наблюдается недостаток альбумина и протромбина.
  • Исследование крови на маркеры вирусных гепатитов проводится с целью подтверждения или исключения инфекционной природы ФГ.

Инструментальные методы диагностики позволяют визуально рассмотреть печень и соседние органы. Для этой цели проводят УЗИ, КТ, МРТ, а иногда биопсию (прижизненный забор фрагментов тканей печени для дальнейшего микроскопического исследования). Последний метод диагностики считается наиболее точным, он позволяет выявить точное происхождение болезни.

Субмассивный некроз свидетельствует о разрушении только центральной части дольки. Тогда прогноз выживаемости более благоприятный.

Во время пальпации специалист замечает, что размеры железы значительно уменьшились («пустое подреберье»). Консистенция органа становится мягкой, дряблой, практически не ощущается зона тупости.

Самое опасное последствие фульминантного гепатита – это печеночная кома. Она развивается вследствие обширного некроза гепатоцитов.

При злокачественном гепатите существует риск следующих осложнений:

  • Отёк тканей головного мозга, сопровождающийся нарушением дыхания, а также кровообращения. В крови уменьшается количество кислорода, повышается концентрация углекислого газа. Это состояние проявляется следующими симптомами: головная боль, покраснение лица, обильная рвота без облегчения, учащение дыхания, нарушение сердечного ритма и т. д.
  • Интенсивное кровоизлияние из пищеварительных органов на фоне нарушения работы свертывающей системы крови.
  • Паренхиматозная почечная недостаточность. Кровеносные сосуды сужаются, как следствие, нарушается транспортировка питательных веществ и кислорода к почкам, что грозит нарушением их функций. По этой причине уменьшается суточный объём мочи, появляется жажда, сухость во рту, увеличивается концентрация мочевины, креатинина, небелкового азота в крови.
  • Инфекция, которая характеризуется множественными поражениями органов и тканей. Патология возникает вследствие ослабления иммунитета.
Читайте также:  Доза парацетамола для ребенка полутора лет

Чтобы избежать этих осложнений, нужно вовремя начать лечение.

ФГ требует соблюдения строго постельного режима. Больного помещают в стационар в палату интенсивной терапии. Он может подниматься с постели только после разрешения лечащего врача после улучшения показателей лабораторных исследований и снижения выраженности клинических проявлений. В стационаре пациент находится до исчезновения признаков желтухи.

Больному назначают симптоматическое лечение, для этого применяют следующие лекарственные препараты: гепатопротекторы (Гепабене, Эссенциале), дезинтоксикационные глюкозо-натриевые растворы для очищения крови от вредных веществ, Регидрон и т. д. В редких случаях назначают интерфероны и иммуномодулирующие средства.

Решение о назначении противовирусных препаратов принимает лечащий врач.

В список неотложных мероприятий входят:

  • Большие дозы гормональных средств.
  • Приём интерферонов.
  • Для восстановления проходимости воздухоносных путей проводят интубацию трахеи (введение в трахею специальной трубки), а также искусственную вентиляцию лёгких.
  • Введение катетера в мочевой пузырь выполняют для контроля суточного объёма мочи.
  • Желудок промывают с целью прекращения всасывания токсинов в стенки пищеварительных органов.
  • Седативные лекарства помогают побороть психическое возбуждение.
  • Кроме того, врач контролирует пульс и артериальное давление больного.
  • Инфузионное лечение с применением растворов глюкозы, полиглюкина, трисоля и т. д.
  • Антибиотики.
  • Диуретики, например, Манитол.
  • Переливание свежезамороженной плазмы, тромбоцитарной массы.
  • Антацидные препараты.

Для снижения симптомов общего отравления назначают гемосорбцию (внепочечное очищение крови путём адсорбции яда на поверхности сорбента), плазмаферез (забор крови, очистка и возвращение всего объёма или какой-то её части обратно в кровоток).

При остром течении болезни применяются парентеральные растворы для компенсации энергетических затрат. Если состояние больного улучшилось, то ему назначают зондовое питание, при котором специальные смеси вводят в желудок или кишку через зонд.

Позже пациент может принимать пищу обычным способом. Правда, ему нужно соблюдать строгую диету. Из рациона исключают жирную, жареную пищу, полуфабрикаты, рыбу, мясо, острые приправы, консервы, алкоголь, кофе. Под строгий запрет попадают кондитерские, копчёные изделия, кислые фрукты и овощи. Подробнее о правилах питания проконсультирует врач.

Гепатит с фульминантным течением – это опасная патология, которая быстро прогрессирует и грозит летальным исходом. Лечение нужно начинать при появлении первых признаков болезни. Чтобы предупредить недуг, нужно избегать контакта с ядами, посещать только поверенные салоны, использовать презервативы во время сексуального контакта, иметь личные предметы гигиены, регулярно проходить лабораторные исследования. Чтобы защитить от ФГ новорожденного, необходимо вовремя провести вакцинацию и полностью обследоваться в период планирования беременности.

источник

Учитывая роль печени в метаболизме химических веществ, можно априори утверждать, что не существует лекарств, которые в определенных условиях не вызывали бы повреждения печени. Многочисленные сведения о гепатотоксическом действии многих лекарственных

Учитывая роль печени в метаболизме химических веществ, можно априори утверждать, что не существует лекарств, которые в определенных условиях не вызывали бы повреждения печени. Многочисленные сведения о гепатотоксическом действии многих лекарственных препаратов позволяют сделать вывод, что медикаментозные поражения печени — одна из важнейших проблем гепатологии.

Патогенез медикаментозных поражений печени, несмотря на многочисленные исследования, изучен недостаточно. Выделяют три механизма медикаментозного поражения печени:

  • прямое токсическое действие препарата на клетки печени;
  • оксическое действие метаболитов лекарственных средств;
  • иммуноаллергические поражения печени.

Прямое токсическое действие препаратов на гепатоциты в настоящее время встречается крайне редко, вследствие ужесточения контроля за побочным действием лекарственных препаратов. В качестве примера лекарственного средства, вызывающего подобные негативные эффекты, можно привести препарат галотан.

Токсическое действие метаболитов лекарственных средств можно представить в следующей последовательности: первая фаза — метаболизм лекарственных препаратов; вторая фаза — биотрансформация лекарственных метаболитов; экскреция продуктов биотрансформации с желчью или мочой.

Первая фаза. Основная система, метаболизирующая лекарства, расположена в микросомальной фракции гепатоцитов — гладкой эндоплазматической сети (рис. 1). К ней относятся монооксигеназы со смешанной функцией, цитохром С — редуктаза, цитохром Р450. Кофактором служит восстановленный НАДФ в цитозоле. Лекарства подвергаются гидроксилированию или окислению, что обеспечивает усиление их поляризации.

Система гемопротеинов Р450, расположенная в эндоплазматической сети гепатоцитов, обеспечивает метаболизм лекарств. При этом образуются токсичные метаболиты. Идентифицированы по меньшей мере 50 изоферментов системы Р450, и нет сомнений, что на самом деле их еще больше. У человека метаболизм лекарств обеспечивают цитохромы, относящиеся к трем семействам: P450-I, P450-II, P450-III (см. рис. 1).

Увеличение содержания ферментов системы цитохрома Р450 в результате индукции приводит к повышению выработки токсичных метаболитов. Когда два активных препарата конкурируют за один участок связывания на ферменте, метаболизм препарата с меньшей аффинностью замедляется и срок его действия увеличивается. Этанол индуцирует синтез Р450-II-Е1 и тем самым увеличивает токсичность парацетамола (рис. 1). Повреждение клеток печени редко бывает обусловлено самим лекарственным препаратом. Токсичность парацетамола увеличивается и при лечении изониазидом, который также индуцирует синтез Р450-II-Е1. Некроз наиболее выражен в зоне 3, где отмечается самая высокая концентрация ферментов, метаболизирующих лекарства (рис. 2).

Рисунок 2. Анатомическое деление печени по функциональному принципу (по Раппапорту)

Вторая фаза. Механизм действия биотрансформации состоит в конъюгации метаболитов лекарственных препаратов с мелкими эндогенными молекулами. Обеспечивающие ее ферменты неспецифичны для печени, но обнаруживаются в ней в высоких концентрациях.

Продукты биотрансформации лекарств могут выделяться с желчью или с мочой. Способ выделения определяется многими факторами, некоторые из них еще не изучены. Высокополярные вещества, а также метаболиты, ставшие полярными после конъюгации, выделяются с желчью в неизмененном виде.

Иммуноаллергические поражения печени связывают с метаболитом, который может оказаться гаптеном для белков клеток печени и вызвать их иммунное повреждение. При наличии генетического дефекта в печени лекарство превращается в токсический метаболит, ковалентно связывается с клеточным белком (глутатионом), приводя к некрозу гепатоцита, а также стимулирует образование антигена (гаптена) и сенсибилизирует Т-лимфоцит, который запускает иммунную гепатотоксичность. Повторная экспозиция (назначение лекарственного препарата) приводит к усилению иммунной реакции.

В этом процессе могут участвовать ферменты системы Р450. На мембране гепатоцитов имеется несколько изоферментов Р450, индукция которых может привести к образованию специфических антител к иммунному повреждению гепатоцита.

Идиосинкразия к диуретикам и тиениловой кислоте сопровождается появлением аутоантител, взаимодействующих с микросомами печени.

Лекарственные поражения печени могут развиваться в зависимости от свойств лекарственного препарата, особенностей больного и прочих факторов. Известно, что вероятность побочных реакций возрастает с увеличением количества одновременно принимаемых лекарств. Установлено, что, если больной принимает одновременно шесть или более препаратов, вероятность побочных воздействий у него достигает 80%.

Беременность, стресс, бедное белками питание увеличивают риск проявления токсичности медикаментов. Медикаменты, которые являются энзиматическими индукторами, могут потенцировать действие другого препарата. Так, риск развития гепатита увеличивается у больных, принимающих одновременно с изониазидом рифампицин. При этом гепатиты возникают в 5–8% случаев, тогда как при монотерапии изониазидом — в 1,2% случаев, а при монотерапии рифампицином — в 0,3%.

Примеры взаимодействия лекарственных препаратов, обусловленного индукцией ферментов печени, представлены на рисунке 3.

До настоящего времени отсутствуют четкие критерии клинико-лабораторной и морфологической диагностики лекарственных гепатитов, недостаточно выяснены вопросы патогенеза, нет единой классификации и не разработаны адекватные подходы к лечению.

Список лекарств, вызывающих лекарственные гепатиты, довольно значительный, но лекарственно индуцированные гепатиты встречаются сравнительно редко. Гепатотоксические реакции, возникающие при применении салицилатов, тетрациклинов и антиметаболитов, зависят от дозы лекарств. Поражения печени, обусловленные лекарственной идиосинкразией, могут возникать при воздействии любых медикаментов. Так, например, галотан, изониазид и парацетамол могут вызвать массивный некроз печени, метилдопа — острый или хронический гепатит. Повреждения печени, связанные с лекарствами, обычно проявляют себя бессимптомным повышением печеночных ферментов, т. е. протекают субклинически, являясь «биохимической находкой» (безжелтушный вариант течения острого лекарственного гепатита (ОЛГ)). Дальнейший прием препаратов, вызвавших безжелтушный ОЛГ, может привести к развитию тяжелых лекарственных гепатитов, сопровождающихся желтухой.

Гепатотоксический эффект лекарственных препаратов может быть дозозависимым, т. е. проявляющимся при приеме большого количества того или иного препарата, и дозонезависимым, связанным с идиосинкразией; могут быть также поражения печени без нарушения пигментного обмена. На рисунке 4 представлены фармакотерапевтические группы лекарственных препаратов, способных вызывать желтуху. Применение препаратов из представленных фармакотерапевтических групп при определенных условиях может повлечь за собой поражения печени без желтухи.

Острые медикаментозные гепатиты подразделяются на цитолитические, холестатические и смешанные формы, сочетающие признаки холестаза и цитолиза. Фактором, способствующим переходу гепатита в хронический, является длительный прием лекарств.

Современную классификацию лекарственных реакций печени представляет Ш. Шерлок (табл.).

Также известны пять форм медикаментозной патологии печени: изолированное повышение уровня аминотрансфераз; гепатит, протекающий с желтухой; псевдохирургические формы гепатита; тяжелые формы гепатита; хронический гепатит.

В большинстве случаев осложнения со стороны печени реализуются изолированным повышением уровня аминотрансфераз, без отчетливых клинических проявлений, или сопровождаются астеническим синдромом. Бессимптомное повышение уровня аминотрансфераз может наблюдаться при использовании таких лекарственных средств, как изониазид, допегит, амиодарон. При повторном приеме перечисленных препаратов могут развиться тяжелые гепатиты со смертельным исходом. Поэтому на изолированное повышение активности аминотрасфераз необходимо обращать внимание, так как оно может свидетельствовать о развитии лекарственной патологии печени. Диапазон клинических проявлений лекарственных гепатитов разнообразен — от небольшого повышения уровня аминотрансфераз, не сопровождающегося клинической симптоматикой, до молниеносных форм гепатита и развития циррозов. У человека лекарственные поражения могут напоминать почти все существующие заболевания печени.

Лекарственные гепатиты, сопровождающиеся желтухой, способны протекать по цитолитическому, холестатическому или смешанному варианту. В ряде случаев может развиваться псевдохирургическая симптоматика (боли в животе, лихорадка, желтуха, увеличенный желчный пузырь). К лекарствам, вызывающим острую псевдохирургическую симптоматику, относятся цитостатики, антидепрессанты, антиаритмические препараты.

Диагностика медикаментозных гепатитов представляет сложную проблему. Предлагается несколько критериев, позволяющих уточнить диагноз и подтвердить, что возникшие симптомы вызваны именно лекарствами: хронология возникновения осложнений; регресс клинической симптоматики после отмены лечения; рецидив осложнения после повторного введения препарата; отсутствие другой возможной этиологии; результаты лабораторно-инструментальных исследований.

Хронологический критерий очень показателен, хотя время появления осложнений после приема лекарства варьирует — от нескольких дней (иногда часов) до нескольких недель и месяцев. В случае полипрагмазии хронологический фактор очень трудно оценить.

Регресс клинических признаков осложнения после отмены лечения — довольно четкий диагностический признак. Регресс может быть длительным (более месяца), при этом учитывается нормализация уровня аминотрансфераз. При повторном применении лекарства, ранее уже вызвавшего гепатит, рецидив осложнения рассматривается как результат действия данного лекарства.

В ряде работ указывается на необходимость дифференциальной диагностики между медикаментозными гепатитами и вирусными гепатитами, гепатомой, первичным билиарным циррозом печени, алкогольным гепатитом. Кроме того, важно исключить поражение печени вследствие тяжелого инфекционного заболевания, шока, сердечно-сосудистой недостаточности, глистных инвазий, заболеваний желчных путей.

К исследованиям, позволяющим проводить дифференциальную диагностику лекарственного гепатита с другой возможной патологией печени, относятся биохимические исследования сыворотки крови (спектр печеночных ферментов), иммуноферментный анализ (маркеры вирусных гепатитов и опухолевого процесса) и инструментальные методы исследования (УЗИ, КТ, лапароскопия с биопсией печени, ЭРХПГ).

Интенсивная желтушная окраска кожи и слизистых оболочек является симптомом, требующим срочной госпитализации больного для выяснения причины желтухи. Необходимость точного этиологического диагноза объясняется большим диапазоном взаимоисключающих мероприятий при желтухах различного происхождения.

Для коррекции лекарственных поражений средней и тяжелой степени тяжести рекомендовано использовать гепатопротекторы, основной функцией которых является предохранение печеночных клеток от повреждающего воздействия увеличенного количества продуктов распада, образующихся при интенсивных физических нагрузках у профессиональных спортсменов.

Наиболее распространены гепатопротекторы: гептрал, метионин, карсил, эссенциале, урсосан, глутоксим, берлитион 300 ЕД, эссливер форте. Условно к этой группе можно отнести препараты животного и растительного происхождения: сирепар, лив.52, хофитол, гепабене, тыквеол, способствующие синтезу печеночных клеток и восстановлению нарушенных функций печени, а также бетаин (Ц. Б. Б.), коферменты, коэнзимы, витамин Е.

Читайте также:  Доза парацетамола для шестилетнего ребенка

Гептрал (адеметионин) обладает детоксикационным, регенерирующим, антиоксидантным, антифибринизирующим, нейропротективным эффектом, действует как метаболический субстрат важнейших биохимических реакций в организме. Прием: 2–4 таблетки в течение 2–4 нед.

Эссенциале форте — комбинированный препарат, основным действующим веществом которого являются эссенциальные фосфолипиды, а также сбалансированный набор витаминов. Прием эссенциале способствует восстановлению поврежденных тканей печени, нормализации активности печеночных ферментов. При значительных мышечных нагрузках предохраняет печень от повреждения. Назначают по 2 капсулы 2–3 раза в день или по 2 ампулы в день (введение внутривенное) в течение 2–3 нед.

Карсил (аналог — легалон) — препарат на растительной основе (действующее начало — силимарин). Стабилизирует клеточную мембрану, восстанавливает поврежденные клетки печени. Назначают по 1 драже 3 раза в день в период интенсивных тренировочных нагрузок и увеличенного потребления белка.

Ц. Б. Б. — цитрат бетаина Бофур — в его состав входит бетаин и цитрат (анион лимонной кислоты). Бетаин — это аминокислота, присутствующая в печени и почках человека, основной липотропный фактор. Цитрат представляет собой важное звено в цикле трикарбоновых кислот (цикл Кребса).

Инозин, рибоксин способствуют синтезу нуклеиновых кислот, улучшению метаболизма печеночных клеток.

Препараты растительного и животного происхождения оптимально назначать при наличии патологии желчевыводящих путей — дискинезиях, холециститах.

Наиболее оправданно в коррекции ятрогенных поражений печени использовать медикаменты, содержащие в своем составе адеметионин, который обладает антитоксическими и гепатопротективными свойствами. Лечебный эффект адеметионина (гептрала) заключается во внутриклеточной реакции синтеза глутатиона. Глутатион же, как известно, предупреждает повреждения печени. При достаточном количестве глутатиона гепатоцит наименее подвержен токсическому действию метаболитов лекарственных препаратов, а при определенных условиях может происходить даже их детоксикация.

Синтез глутатиона при введении адеметионина в виде медикамента гептрала в суточной дозе 800 мг в течение 7–14 дней внутривенно, с переходом к приему в таблетированной форме по 400–800 мг (1–2 табл.) в течение 14 дней приводит к восстановлению функции печени и нормализации клинико-лабораторных признаков лекарственных повреждений.

Таким образом, диагностика лекарственных гепатитов сопряжена со значительными трудностями, поэтому диагноз лекарственного гепатита устанавливается достаточно редко. Вследствие этого статистика лекарственных гепатитов изучена недостаточно. Отсутствует единая классификация лекарственных гепатитов. Практически выявление медикаментозных поражений печени осуществляется на стадии развернутой клинической картины, сопровождающейся желтухой, гепатомегалией. Отсюда возникает настоятельная необходимость разработки алгоритма дифференциальной диагностики лекарственных гепатитов для своевременной профилактики тяжелых гепатитов и циррозов печени. Точное знание свойств каждого препарата и условий, при которых проявляются их нежелательные эффекты, является наиболее верным способом оптимального использования медикаментов.

Для коррекции лекарственных гепатитов необходимы: отмена медикамента являющегося причиной гепатита; проведение дезинтоксикационной терапии и выбор гепатопротектора. При холестатическом поражении с нарушением обмена билирубина рекомендовано назначение гептрала в дозе 800 мг/сут внутривенно длительностью 14 дней под контролем биохимического печеночного спектра, что позволяет предотвратить прогрессирование холестатических процессов, снизить токсическое воздействие на гепатоциты, стабилизировать вязкость клеточных мембран.

Необходимо выявлять лекарственные препараты, применяемые в России и обладающие гепатотоксическим эффектом, проводить описание клинических вариантов течения лекарственных поражений печени.

Т. Е. Полунина, доктор медицинских наук
«Гута-Клиник», Москва

По вопросам литературы обращайтесь в редакцию.

источник

Клинически развитие поражения печени можно разделить на три фазы. Первая фаза может длиться 12-24 ч., на первый план выходят отсутствие аппетита, тошнота, рвота. Часто эти симптомы исчезают, поэтому во вторую фазу больной может чувствовать себя хорошо, она длится еще 24 ч. Печеночная недостаточность часто в сочетании с почечной недостаточностью развивается через 48-72 ч после приема препарата. Может возникать сильная боль в области печени, она сопровождается желтухой, гипогликемией, коагулопатией, почечной недостаточностью, ацидозом и энцефалопатией. Часто описывают поражение миокарда. Почечная недостаточность может развиваться при значительном поражении печени или без него. У нелеченных больных смерть наступает на 4-18 сутки после приема препарата, как правило, вследствие отека мозга и/или сепсиса при полиорганной недостаточности.

Активность АЛТ значительно повышена; в действительности при неизвестной причине острой печеночной недостаточности такое выраженное увеличение активности АЛТ должно навести на мысль о токсическом действии парацетамола. Такая высокая активность АЛТ нехарактерна для вирусного гепатита, но может быть при ишемическом повреждении печени и других формах лекарственного поражения печени, включая токсические эффекты растительных препаратов. Следующие лабораторные показатели свидетельствуют о неблагоприятном прогнозе токсического поражения печени при приеме парацетамола: протромбиновое время более 100 с, увеличение концентрации сывороточного креатинина более 300 мкмоль/л, однократное снижение pH менее 7,3 после адекватной регидратации, энцефалопатия 3-4-й степени при нормальном значении pH. Другие предлагаемые прогностические индексы включают шкалу APACHE II — физиология экстренных состояний и постоянная оценка здоровья II, содержание лактата в крови, фосфатов и а-фетопротеина. Ни один из этих показателей не получил широкого распространения, все они нуждаются в независимой оценке.

Гистологические признаки: некроз в 3 зоне, в тяжелых случаях некрозы мостовидные, или наблюдается массивный некроз ткани печени. Признаки воспаления не выражены, выздоровление происходит без развития фиброза. У больных, в течение многих месяцев принимавших средние дозы парацетамола, описано хроническое поражение печени. У этих больных не всегда можно было исключить заболевания печени или употребление алкоголя в анамнезе, быстрое выздоровление после отмены парацетамола говорит в пользу хронического токсического поражения печени, а не о лекарственном хроническом гепатите.

В настоящее время повышенную чувствительность к парацетамолу можно успешно диагностировать как среди больных, употребляющих алкоголь, так и среди больных, его не употребляющих. Среди больных, употребляющих значительное количество алкоголя, зарегистрировано, по крайней мере, 200 случаев непреднамеренного токсического поражения печени, они принимали парацетамол в период от одного дня до нескольких недель. В одной группе 40% больных принимали парацетамол в дозе более 6 г/сут, а 35% больных принимали дозу менее 4 г/сут; в других случаях токсическое поражение печени развивалось после приема всего 1,5-2 г/сут. Данные, полученные американской группой по изучению острой печеночной недостаточности, показали, что 60% больных с непреднамеренным отравлением принимали парацетамол в комбинации с наркотическими препаратами. Предполагают, что физическая зависимость от наркотического компонента приводит к повторному применению препарата, больной может это скрывать или не всегда помнит об этом. Алкоголь повышает активность CYP 2EJ, а сопутствующее недоедание может приводить к истощению запасов глутатиона. Активность АЛТ и ACT часто в 40-100 раз превышает верхнюю границу нормы, так же как и при остром отравлении, что позволяет отличить токсическое действие парацетамола от алкогольного гепатита.

На современном этапе оспаривают значение постоянного чрезмерного употребления алкоголя как фактора, повышающего чувствительность к токсическому действию парацетамола; во многих случаях, свидетельствующих в пользу этой связи, больной точно принимал токсическую дозу парацетамола. Недавно в отделении острых отравлений алкоголем проводили исследование связи «алкоголь-парацетамол», все участники исследования 2 дня 4 раза в сутки получали 1 г. парацетамола или плацебо. Различий по гепатотоксичности в этих двух группах не было обнаружено. Однако утверждение исследователей, что парацетамол безопасен для больных, постоянно употребляющих алкоголь, подвергли критике по некоторым направлениям, включая выбор больных с активностью аминотрансфераз, не превышающей 120 МЕ/л, возможно, поэтому в исследование не вошли больные с заболеваниями печени. По рекомендациям FDA, парацетамол не следует назначать больным, употребляющим более трех доз алкоголя в день.

У больных, не употребляющих алкоголь, один из наиболее важных факторов риска — это голодание, особенно при полном исключении углеводов в течение, по крайней мере, 48 ч; этот фактор риска особенно важен у детей. При голодании снижается активность процессов конъюгации в печени и соответственно выведение парацетамола, повышается активность ферментов CYP 2Е1, истощаются запасы глутатиона в печени. Однако некоторые исследователи утверждают, что значение голодания в усилении токсических эффектов парацетамола завышено. Они утверждают, что ранние исследования были проведены некорректно, поскольку определение концентрации глутатиона и активности CYP 2Е1 выполняли не одновременно; истощение запасов глутатиона также сопровождается снижением активности CYP 2Е1.

Важны и параллельно принимаемые препараты. Эти препараты конкурируют за реакции конъюгации и также могут индуцировать ферменты CYP ЗА4 или 2Е1, в конечном итоге усиливается CYP-окисление парацетамола до токсических метаболитов. Однако в исследованиях в условиях человеческого организма неблагоприятные последствия сочетания фенитоина и парацетамола не подтверждены. Утверждают, что фенитоин активирует только ферменты CYP ЗА4, а это относительно незначительный метаболический путь; кроме этого, увеличивается глюкуронизация. К факторам, способствующим проявлению гепатоксичности парацетамола, также относят тяжелые сердечно-легочные заболевания и почечную недостаточность.

источник

В Великобритании передозировки парацетамола (ацетаминофена) чаще всего наблюдаются у молодых взрослых людей, которым не назначены врачами психотропные препараты. Там это средство используется примерно в 15—30 % случаев умышленных самоотравлений.

В 1993 г. Система надзора за токсической экспозицией при Американской ассоциации центров борьбы с отравлениями провела примерно 60 000 расследований, связанных с парацетамолом (ацетаминофеном). Только у небольшой доли пациентов отмечен риск тяжелого поражения печени, которая демонстрировала замечательную способность к регенерации. Выздоровление даже после тяжелой передозировки обычно быстрое и полное, а общий уровень смертности низок.

а) Гепатотоксичность парацетамола (ацетаминофена). Хотя точный механизм действия неясен, поражение печени, вероятно, обусловлено в основном токсичным промежуточным соединением, которое, ковалентно связываясь с гепатоцитами, вызывает некроз центральной части печеночных долей. Альтернативное объяснение некроза подразумевает переокисление липидов и окисление тиольных групп ключевых ферментов печени, в частности Са 2+ -транслоказ.

Печень метаболизирует основную часть терапевтических доз парацетамола (ацетаминофена) путем его глюкуронидной и сульфатной конъюгации. Лишь небольшое его количество превращается в высокореактивное производное N-ацетил-р-бензохинонимин (АБХИ) посредством цитохром Р450-зависимой оксидазной системы со смешанной функцией. Глутатион быстро обезвреживает это вещество, преобразуя его в цистеиновый или меркаптуриновый конъюгат. Одно из объяснений гепатотоксичности ацетаминофена предполагает насыщение сульфатного пути метаболизации при приеме внутрь слишком высокой дозы лекарства, что могло бы повысить количество его токсичного производного.

Когда содержание глутатиона в печени опускается ниже критического уровня (примерно 30 % нормального запаса), АБХИ ковалентно связывается с макромолекулами гепатоцитов, обусловливая некротизацию тканей.

Существует значительная индивидуальная изменчивость чувствительности к гепатотоксичности парацетамола (ацетаминофена): как минимум у 20 % лиц с токсическим уровнем этого лекарства в плазме поражение печени отсутствует.

В случайной выборке пациентов с передозировкой тяжелая некротизация печени развивается без применения антидота только у 8 %, несмотря на то что плазменные концентрации ацетаминофена соответствуют токсическому диапазону примерно у 15 %. Летальная печеночная недостаточность наблюдается лишь у 1—2 % больных, не получивших специфического лечения. Одно только истощение гепатоцитарного запаса восстановленного глутатиона не объясняет индуцируемой парацетамолом (ацетаминофеном) гепатотоксичности, поскольку аналогичное экспериментальное снижение его уровня другими лекарствами (например, йодметаном) не приводит к некрозу печени.

По-видимому, на активность цитохром Р450-зависимой оксидазы со смешанной функцией и чувствительность печени к интоксикации влияют возраст, рацион питания, алиментарный и метаболический статус организма, а также прием различных лекарств.

Вещества, индуцирующие Р450-ферменты печени (например, фенобарбитал, 3-метилхолантрен), способны усилить ацетаминофеновую гепатотоксичность. У пациентов, выживших после острой передозировки, хронический гепатит и цирроз развиваются редко.

Схема метаболизации ацетаминофена в печени и последствия голодания и потребления алкоголя.
Парацетамол (ацетаминофен) метаболизируется несколькими главными и второстепенными путями (цифры в кружочках).
Путь 1 — это превращение в ацетаминофеновый глюкуронид, катализируемое глюкуронозилтрансферазой.
Парацетамол (ацетаминофен) конъюгирует с глюкуронидом, который предоставляется уридин(дифосфо)ацетилглюкозамином (УДФГА). Этот глюкуронид образуется из глюкозо-1-фосфата (Г1Ф), а последний — либо из гликогена, либо из глюкозо-6-фосфата (Г6Ф). При катаболическом обмене веществ (голодании) печеночные метаболические пути ориентированы на глюконеогенез (пунктирные линии), сокращающий количество предшественников глюкозы, доступных для глюкуронидирования.
Путь 2 соответствует сульфатированию и зависит от фосфоаденилилсульфата (ФАФС) и печеночных запасов серы.
Путь 3 — второстепенный, дающий лишь небольшую долю метаболитов ацетаминофена. Путь 4 ведет к оксидазной системе со смешанной функцией, включающей в себя цитохром Р450, главным образом его фракцию 2E1[CYPIIE1]. Этот фермент образует высокореактивное производное ацетаминофена N-ацетил-р-бензохинонимин (АБХИ).
Количество исходного лекарства, метаболизирующегося таким способом, может увеличиваться (серые стрелки) в результате индукции CYPIIE1 недавним приемом алкоголя или голоданием, а также при ослаблении глюкуронидирования. Путь 5 соответствует главному пути детоксикации АБХИ. Это производное конъюгирует с глутатионом и выводится из организма, пока запасы глутатиона и серы в печени не уменьшатся ниже критического уровня. Путь 6 показывает судьбу неконъюгированного АБХИ.
Он связывается с жизненно важными молекулами внутри клеток печени и в конечном итоге приводит к интоксикации и гибели последних. Недавнее потребление алкоголя индуцирует ферменты главным образом четвертого пути, а голодание подавляет метаболизацию по первому и, возможно, четвертому путям, увеличивает активность ферментов четвертого пути и снижает доступность предшественников для детоксикации АБХИ по пятому, в результате направляя больше ацетаминофена по пути 6.
УДФ — уридинфосфат; УДФГ — УДФ-глюкоза.

Читайте также:  Доза парацетамола для снижения температуры

б) Факторы риска поражения печени парацетамолом (ацетаминофеном). К факторам риска, предрасполагающим к поражению печени после передозировки парацетамола (ацетаминофена), относятся алкоголизм и хроническое потребление агентов, индуцирующих микросомные ферменты печени (например, изониазида, противосудорожных средств). Голодание истощает запас глутатиона.

У пациентов, неоднократно принимающих парацетамол (ацетаминофен) в избыточном количестве, уровень этого лекарства обычно соответствует токсичному диапазону. Клинический анамнез зачастую неточен.

Примерно в одном из каждых 500 случаев передозировки парацетамола (ацетаминофена) речь идет о поддающемся терапии отравлении, что не отражено в анамнезе и не выявляется у пациентов с печеночной дисфункцией.

Номограмма для определения групп риска на основе исходной плазменной концентрации ацетаминофена.

в) Токсичная доза парацетамола (ацетаминофена). У взрослых пороговое значение однократной дозы, приводящей к острому тяжелому поражению печени, составляет 150—250 мг/кг. Дети в возрасте до 10 лет, похоже, намного устойчивее взрослых. Vale и Proudfoot отмечают, что риск тяжелого и потенциально летального поражения печени при передозировке, учитывая количество принятого внутрь ацетаминофена или симптомы, наблюдаемые в период максимального защитного действия антидота, достаточно надежно оценить нельзя.

1. Взрослые: 5—15 г (15—45 таблеток по 325 мг).

2. Взрослые: менее 125 мг/кг (печень не страдает);
250 мг/кг (тяжелое поражение печени [50 %]);
350 мг/кг (тяжелое поражение печени [100 %]).

3. Подростки: 125—150 мг/кг (гепатотоксичная доза).

4. Летальная доза: 13—25 г (46—75 таблеток по 325 мг).

в) Печеночный глутатион и отравление парацетамолом (ацетаминофеном). Лекарственные средства могут влиять на токсичность ацетаминофена, сокращая запасы глутатиона или снижая масштабы конъюгации. Судя по фармакокинетическим данным, печеночные резервы восстановленного глутатиона начинают истощаться у человека после перорального приема 0,5—3,0 г ацетаминофена, причем это истощение можно компенсировать введением N-ацетилцистеина.

В метаболизации парацетамола (ацетаминофена) существуют определенные межэтнические различия. Например, одно исследование показывает, что организм индийцев выделяет чуть больше глюкуронидных и несколько меньше сульфатных конъюгатов, чем организм китайцев. В обеих этих группах экскретируется меньше (6 % против 9 %) производных глутатиона, чем у европейцев шотландского происхождения.

Образование окисленных метаболитов и почечная экскреция, по-видимому, происходят в соответствии с кинетикой первого порядка (т. е. скорость линейно зависит от концентрации); сульфатная и глюкуронидная конъюгация следуют уравнению Михаэлиса—Ментена, т. е. кинетике нулевого или первого порядка в зависимости от концентрации субстрата.

Скорость образования токсичного метаболита после приема ацетаминофена внутрь зависит от темпов всасывания последнего, масштабов глюкуронидной и сульфатной конъюгации, а также от микросомной ферментативной активности. Ни табакокурение, ни предшествовавший прием циметидина не изменяют направлений метаболизации парацетамола (ацетаминофена). Печень биотранс-формирует его почти полностью путем конъюгации, а не Р450-зависимого окисления.

Таким образом, циметидин вряд ли влияет на судьбу терапевтических доз парацетамола (ацетаминофена), поскольку главным образом ингибирует микросомное окисление в печени.

Терапевтические дозы кодеина не изменяют ни клиренса ацетаминофена, ни его метаболизации. Высокие дозы ранитидина не влияют на метаболическое выведение терапевтических количеств ацетаминофена у человека. Основными ферментами, катализирующими его окисление до реактивных метаболитов, являются цитохромы Р4501А2 и Р4502Е1. Активность первого из них снижается при конкурентном ингибировании теофиллином, что может ослабить ацетаминофеновую интоксикацию при одновременном применении двух этих лекарств.

г) Парацетамол (ацетаминофен) и СПИД. У больных СПИДом возможно связанное с питанием истощение запасов глутатиона. Вероятно, множественные дозы ацетаминофена противопоказаны при лечении зидовудином лиц с подозрением на пониженный уровень глутатиона вследствие плохого питания, СПИДа или потребления алкоголя, а также при дополнительном применении средств, стимулирующих Р450-зависимые ферменты, например противосудорожных лекарств. Судя по результатам исследований на животных, адренергические агонисты сокращают печеночные запасы глутатиона и могут потенцировать гепатотоксичность ацетаминофена.

д) Парацетамол (ацетаминофен) при беременности. При передозировке парацетамола (ацетаминофена) и будущая мать, и плод подвергаются риску гепатотоксичности, поскольку это лекарство (но не его конъюгаты) легко диффундирует через плаценту как человека, так и подопытных животных. Однако четких указаний на тератогенность ацетаминофена и N-ацетилцистеина нет. Лечение беременных пациенток с передозировкой должно вестись по стандартной схеме. Само по себе отравление ацетаминофеном не служит показанием к прерыванию беременности.

Уже на ранних этапах развития плода его гепатоциты могут окислять ацетаминофен до его токсичного метаболита, а способность конъюгировать лекарство с глутатионом достигает взрослого уровня по мере полового созревания человека. Интенсивность сульфатной конъюгации возрастает по мере созревания плода, а глюкуронидирование у плода почти не выявляется. Пониженное отношение цистеиновых и меркаптуриновых конъюгатов к сульфатным и глюкуронидным наводит на мысль о слабой активности соответствующего варианта цитохрома Р450 у новорожденного.

Низкая скорость образования (детоксикации) токсичного метаболита цистеиновым и меркаптуриновым способами может означать меньшую, чем у взрослых, чувствительность новорожденных к индуцируемой ацетаминофеном гепатотоксичности. У новорожденных, матери которых страдали от передозировки ацетаминофена, степень поражения печени ниже, чем у детей старшего возраста и взрослых; однако, если высокая доза ацетаминофена проникает через плацентарный барьер, опасность для плода сохраняется, поскольку его печень окисляет лекарство до токсичного метаболита. Хотя у плода и в раннем возрасте преобладает сульфатирование, начиная с 10 лет на первый план выходит глюкуронизирование. Схему метаболизации ацетаминофена у разных возрастных групп представил Roberts.

При тяжелом отравлении парацетамолом (ацетаминофеном) молниеносная печеночная недостаточность может развиться на третий — шестой день. Для нее характерны прогрессирующая желтуха, энцефалопатия, повышение внутричерепного давления, сильное нарушение гемостаза с диссеминированным внутрисосудистым свертыванием и кровотечением, гипервентиляция, ацидоз, гипогликемия и почечная недостаточность. Прогноз очень неблагоприятный.

Острая печеночная недостаточность во всех возрастных группах может также наблюдаться при инфекционном гепатите (вирусы гепатитов А, В, С и D, ветряной оспы, герпеса, Коксаки, ECHO, Эпштейна—Барр, аденовирус), синдроме Рейе (характеризующемся неукротимой рвотой в сочетании с аномальной гистологией печени), при обострении хронической патологии печени (болезни Вильсона, хронического активного гепатита), токсическом гепатите (отравлении бледной поганкой Amanita phalloides, пирролизидиновыми алкалоидами, четыреххлористым углеродом, хлорданом) и ятрогенном поражении печени (изониазидом, p-аминосалициловой кислотой, тетрациклином, вальпроевой кислотой, салицилатами, галотаном).

Если у ребенка повышены сывороточные уровни аланин- и аспартатрансаминазы (1500—10 000 ЕД/л), лактатдегидрогеназы и общего билирубина, увеличено протромбиновое и частичное тромбопластиновое время, наблюдаются гипопротеинемия и гипогликемия, а сывороточная концентрация аммония в 2 раза выше нормы, следует заподозрить отравление ацетаминофеном, поскольку это лекарство часто дают детям без назначения врача. Тяжесть нарушения печеночной функции не может служить надежным прогностическим критерием.

У пациентов с концентрацией парацетамола (ацетаминофена) в плазме выше линии на полулогарифмическом графике, соединяющей точки 1,32 ммоль/л (200 мг/л) и 0,20 ммоль/л (30 мг/л) через 4 и 15 ч после его перорального приема соответственно («лечебная линия»), шансы на развитие тяжелого и часто летального поражения печени, характеризующегося повышением плазменных активностей аланин- и аспартаттрансаминазы выше 1000 МЕ/л, близки к 60 %. Если концентрация ацетаминофена выше параллельной линии на номограмме, соединяющей 2 ммоль/л (300 мг/л) и 0,33 ммоль/л (50 мг/л) в 4 и 15 ч соответственно, эта вероятность повышается до 90 %.

Впрочем, пациенты с концентрациями выше этой линии часто не страдают от поражения печени, тогда как сильная гепатотоксичность изредка отмечается даже при уровне ацетаминофена всего 0,83 ммоль/л (125 мг/л) через 4 ч после приема. В США антидот N-ацетилцистеин назначают при концентрации выше линии, проходящей через точку 1 ммоль/л (150 мг/л) через 4 часа.

источник

Парацетамол, или ацетаминофен считается одним из наиболее безопасных лекарственных средств. Обычно его применяют для купирования лихорадки и обезболивания. Парацетамол разрешен беременным и младенцам. Но так ли он безвреден на самом деле?

Это лекарство относится к классу нестероидных противовоспалительных средств (НПВС). Они обладают целым рядом побочных действий, некоторые из которых у парацетамола не наблюдаются – например, усиление кровоточивости.

Однако способность вызвать образование эрозий в желудочно–кишечном тракте (ЖКТ) у этого препарата сохраняется. Именно поэтому нельзя превышать дозировку, назначенную врачом или принимать средство на фоне обострения гастрита или язвенной болезни.

Если же говорить о влиянии парацетамола на печень, следует знать, что именно он является прямым гепатотоксином.

В той или иной степени гепатотоксичность свойственна большинству медикаментов. Лекарственный гепатит может встречаться на фоне любой терапии. К счастью, это осложнение встречается нечасто и обычно функция органа быстро восстанавливается после отмены лекарства. Некоторые препараты влияют на печень опосредованно. Но парацетамол оказывает прямое поражающее действие. Его гепатотоксичность дозозависима.

Это значит, что чем больше таблеток принял пациент, тем выше вероятность гепатита и печеночной недостаточности.

При назначении схемы лечения врач учитывает особенности ацетаминофена. Обычно суточная доза не превышает полутора граммов препарата.

Признаки страдания печени появляются, если принять одновременно от двадцати таблеток. Когда их количество превысит 50, с большой долей вероятности наступит смертельный исход из-за острого некроза органа с развитием тяжелой печеночной недостаточности.

Но следует знать, что каждый организм индивидуален и по-разному реагирует на лекарства. Для кого-то опасными могут оказаться и 5–7 таблеток ацетаминофена.

Воздействие парацетамола на печень достаточно сложное и до сих пор не полностью изучено. Известно, что в печени ацетаминофен окисляется до активного гепатотоксичного метаболита.

Это вещество связывается с аминокислотой глутатионом и, таким образом, обезвреживается. Но когда запасы последнего истощаются, активный метаболит начинает соединяться с белками печеночных клеток и разрушать их.

Чем большее количество парацетамола попало в организм, тем больше гепатоцитов пострадает. В зависимости от дозы исходы могут быть разными:

  • Лекарственный гепатит.
  • Острый некроз печени.
  • Фульминантная (молниеносная) печеночная недостаточность.

Заподозрить передозировку ацетаминофеном можно по появлению следующих симптомов через 4–12 часов после употребления лекарства:

  • Тошноты и рвоты.
  • Болей в животе.
  • Диареи.

Через некоторое время эти проявления сменяются признаками поражения печени – желтухой, кровоточивостью, ростом уровня печеночных ферментов в крови.

Если пациент страдает хроническим алкоголизмом, вероятность серьезных осложнений у него намного выше. Действие на скомпроментированную печень парацетамола в такой ситуации прогнозировать сложно. Однако известно, что гепатотоксичность может развиться уже после 4–5 таблеток жаропонижающего средства.

Парацетамол безопасен в допустимой разовой и суточной дозировке. Но при ее превышении риск поражения печени очень велик.

источник